劉維 孫淳 吳沅

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；艾拉莫德；肝損害；不良反應(yīng)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，臨床一般使用慢作用抗風(fēng)濕藥進行常規(guī)治療。艾拉莫德是一種新型慢作用抗風(fēng)濕藥，臨床發(fā)現(xiàn)可引起可逆性肝臟酶升高。本院近來使用艾拉莫德治療RA引起肝損害1例，并復(fù)習(xí)艾拉莫德作用機制的相關(guān)文獻，望引起臨床醫(yī)生的重視，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，60歲，2012年7月出現(xiàn)雙手及雙膝關(guān)節(jié)疼痛，8月于天津某骨科醫(yī)院確診為RA，予醋酸潑尼松每日20 mg治療。癥狀緩解后自行減量，至9月停用，后癥狀反復(fù)，自行服醋酸潑尼松每日20 mg。2012年10月就診于本院，右手中指關(guān)節(jié)、雙腕及雙膝腫痛，晨僵時間 > 1 h，類風(fēng)濕因子（RF）37 IU·mL-1，予曲安西龍每日16 mg、

來氟米特每日20 mg治療。后復(fù)診，癥狀較之前緩解，RF檢查分別為2013年4月23日84.3 IU·mL-1，

2013年7月29日152 IU·mL-1，2014年1月13日187 IU·mL-1，在此期間肝功能正常。因RF持續(xù)升高，給予艾拉莫德每次25 mg，每日2次，口服治療。3個月后查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

79.2 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶47.2 U·L-1。因肝功能異常暫停艾拉莫德，并予以保肝治療，治療后肝功能恢復(fù)正常，推測肝損傷與艾拉莫德有關(guān)。

2 文獻復(fù)習(xí)

艾拉莫德的化學(xué)名為N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺，主要從抗炎、抑制免疫球蛋白生成、抑制細(xì)胞因子生成、抑制金屬蛋白酶生成、改善骨代謝等方面發(fā)揮治療RA的作用。

2.1 抗炎作用 艾拉莫德是一種選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，具有抗炎作用[1]；在多種動物模型中具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱作用，且對大鼠無致胃腸道潰瘍作用，對水鈉排泄無影響[2]；能抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠的炎癥反應(yīng)，聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）使用可顯著提高治療效果[3]。

2.2 抑制免疫球蛋白生成 艾拉莫德可以顯著減少鼠B細(xì)胞中由脂多糖（LPS）刺激產(chǎn)生的免疫球蛋白M（IgM）及由LPS和白細(xì)胞介素-4（IL-4）誘導(dǎo)生成的（IgG），可以抑制由T細(xì)胞刺激產(chǎn)生的B細(xì)胞中IgM和IgG生成，顯著抑制SCID-HuRAg（人RA聯(lián)合重癥免疫缺陷）小鼠血清中高濃度IgG，提示艾拉莫德作用于RA患者血漿中免疫球蛋白而產(chǎn)生療效[4]?？诜拢?0 mg·kg-1，

每日1次）能夠減少抗Ⅱ型膠原抗體，并不同程度地影響體內(nèi)IgG2a亞型的水平，使IgM水平下降而IgG1水平?jīng)]有變化[3]。

2.3 抑制細(xì)胞因子生成 Kohno等[5]報道，艾拉莫德抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白，并濃度依賴性地減少IL-6和IL-8 mRNA積累，干擾TNF-α誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的移位。Kawakami等[6]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠抑制干擾素-γ（IFN-γ）刺激的滑膜細(xì)胞中共刺激分子CD54、CD58、CD106上調(diào)表達。研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠減少CIA大鼠外周單個核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞IL-17 mRNA的表達，降低TNF-α、IL-1β和IL-6的血清水平[3]。孫曉萱等[7]發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞水平方面，艾拉莫德對Th17細(xì)胞的抑制作用強于MTX；在蛋白水平方面，艾拉莫德對IL-17的抑制作用明顯強于MTX；在基因水平方面，與MTX相比，艾拉莫德對視黃酸相關(guān)的孤兒受體-γt（ROR-γt） mRNA和IL-17 mRNA表達的抑制作用更強，說明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能優(yōu)于MTX。郝春芳[8]報道，艾拉莫德質(zhì)量分?jǐn)?shù)為200 μg·mL-1及

250 μg·mL-1時，樹突狀細(xì)胞（DCs）表面受體CD86的表達明顯下降，艾拉莫德對DCs表達CD86有抑制作用；且可呈劑量依賴性的抑制DCs分泌IL-12。

2.4 抑制金屬蛋白酶生成 Du等[9]在臨床試驗中將68例RA患者分為艾拉莫德組和MTX組，治療24周發(fā)現(xiàn)，血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、

MMP-3水平顯著降低；體外研究證實，先用不同劑量的艾拉莫德預(yù)處理RA滑膜成纖維細(xì)胞（RASF），然后分別用TNF-α、IL-1β、IL-17α刺激，結(jié)果50 μg·mL-1艾拉莫德顯著抑制MMP-1的產(chǎn)生，5 μg·mL-1或更高質(zhì)量分?jǐn)?shù)的艾拉莫德能夠顯著抑制MMP-3的產(chǎn)生，mRNA的表達譜與MMP蛋白質(zhì)相一致，表明艾拉莫德通過降低MMP-1和MMP-3生成抑制其侵襲性。

2.5 改善骨代謝 研究表明，口服艾拉莫德可抑制足腫脹并對關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的軟骨和骨侵蝕具有顯著的保護作用，效果與MTX具有可比性[3]。

Kuriyama等[10]報道，艾拉莫德刺激基質(zhì)細(xì)胞系（ST2）的成骨細(xì)胞分化，在前成骨細(xì)胞系（MC3T3-E1）中，成骨細(xì)胞分化與重組人骨形態(tài)生成蛋白-2（rhBMP-2）是否存在無關(guān)。在rhBMP-2

存在下，艾拉莫德使ST2細(xì)胞內(nèi)礦化結(jié)節(jié)的鈣含量提高14倍，但不提高MC3T3-E1的鈣含量。在小鼠體內(nèi)，口服艾拉莫德也促進rhBMP-2誘導(dǎo)的骨形成。Northern印跡分析顯示，在rhBMP-2存在下的ST2細(xì)胞內(nèi)，使用艾拉莫德使得成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子（Osx，一種成骨細(xì)胞分化必要的轉(zhuǎn)錄因子）的轉(zhuǎn)錄水平提高了3倍，通過增強Osx的表達抑制骨吸收。李秋霞等[11]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德對小鼠成纖維細(xì)胞3T6細(xì)胞分泌膠原的影響具有時間和藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)依賴性，高質(zhì)量分?jǐn)?shù)可促進膠原的分泌，低質(zhì)量分?jǐn)?shù)藥物41.85 mg·L-1組可減少細(xì)胞膠原的分泌，其對RASF分泌膠原的影響可能是其潛在有效治療風(fēng)濕病的纖維化骨化的理論基礎(chǔ)。舒強等[12]研究表明，炎癥介質(zhì)激活時，骨關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維樣細(xì)胞（OASF）在體外未表現(xiàn)出高增殖潛能；高劑量的艾拉莫德對OASF的增殖分化及表達有直接抑制作用，降低滑膜炎癥反應(yīng)，可能對骨關(guān)節(jié)炎具有治療作用。

3 討 論

RA的治療目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預(yù)后。在治療上，應(yīng)強調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥和個體化治療的原則。慢作用抗風(fēng)濕藥大約需1～6個

月發(fā)揮作用，可延緩或控制病情的進展，臨床上對于RA患者，應(yīng)強調(diào)早期使用，病情較重、有多關(guān)節(jié)受累、伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)或早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞等預(yù)后不良因素者，應(yīng)考慮2種或2種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用，可根據(jù)患者的病情及個體情況選擇不同的聯(lián)合用藥方法[13]。本例患者早期使用糖皮質(zhì)激素與來氟米特聯(lián)合用藥并定期復(fù)查肝功能1年余，完全正常，因RF持續(xù)升高，聯(lián)合艾拉莫德，3個月后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶升高。報道本例旨在提醒臨床醫(yī)生聯(lián)合使用慢作用抗風(fēng)濕藥時應(yīng)注意觀察，以策安全。

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收稿日期：2014-11-24；修回日期：2015-01-06