馮建華 王殿云 張萌 焦素杰

清熱解毒方干預(yù)2型糖尿病患者血清炎癥因子的臨床研究

馮建華^1*王殿云²張萌²焦素杰³

¹山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 山東濟(jì)南250001;²山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟(jì)南250355;³德州市中醫(yī)醫(yī)院 山東德州253000

?[摘要]目的：探討清熱解毒方對(duì)2型糖尿病患者血清炎癥因子、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1c水平的干預(yù)作用。方法：將187例2型糖尿病患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組給予清熱解毒合劑口服治療，對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍口服治療，兩組均為12周，治療前后測(cè)定TNF-、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1c以及臨床癥狀的變化。結(jié)果：治療后兩組TNF-、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1c均明顯下降，臨床癥狀顯著改善;其中試驗(yàn)組的TNF-、IL-6降低較對(duì)照組更為顯著（P<0.05），臨床癥狀改善更為顯著（P<0.05）。結(jié)論：清熱解毒方能通過調(diào)控2型糖尿病患者的炎癥因子水平，改善IR，從而達(dá)到降低血糖、改善臨床癥狀的作用。

[關(guān)鍵詞] 清熱解毒方;中醫(yī)藥療法;2型糖尿病;炎癥因子;臨床研究

研究表明，炎癥因子是導(dǎo)致代謝綜合征、誘發(fā)胰島素抵抗（IR）的重要原因之一，同時(shí)炎癥因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致大量脂質(zhì)的沉積，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，2型糖尿?。═2DM）是一種慢性、亞臨床型性炎癥，這意味著T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿?。―M）患者增高。

大多數(shù)糖尿病患者都有肥胖，嗜食肥甘、辛辣炙煿等不良飲食的習(xí)慣，致脾運(yùn)不健，痰濕內(nèi)聚，郁久化熱，積熱為毒，耗傷陰津，終至消渴。消渴既成，生理病理產(chǎn)物積而成毒。毒邪不去，留積體內(nèi)進(jìn)一步導(dǎo)致臟腑虧虛，氣血失調(diào)，病理產(chǎn)物日益堆積，內(nèi)毒頻生。毒邪進(jìn)一步損傷體內(nèi)正氣，導(dǎo)致變證叢生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脂肪細(xì)胞也是一種內(nèi)分泌細(xì)胞，可以分泌多種致炎因子，我們認(rèn)為這些炎癥因子屬于祖國醫(yī)學(xué)的“內(nèi)生之毒”的范疇，毒邪內(nèi)聚，郁而化熱，熱毒蘊(yùn)結(jié)，耗傷陰津，是消渴病及各種變證發(fā)生的基本病因病機(jī)。據(jù)此，我們采用清熱解毒為主，佐以養(yǎng)陰生津的治療方法，來達(dá)到抑制炎癥因子，從而減輕T2DM炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞損傷，延緩甚至阻止DM并發(fā)癥的發(fā)生。通過臨床試驗(yàn)，著重觀察清熱解毒方對(duì)T2DM患者血清TNF-α、IL-6的影響，并研究其對(duì)DM相關(guān)指標(biāo)的調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示：患者血清TNF-α、IL-6水平較正常人明顯升高。以清熱解毒藥物為主的清熱解毒口服液可明顯改善患者癥狀體征，明顯降低TNF-α、IL-6、血糖、HbA1c，明顯降低空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及體重指數(shù)，改善IR，改善患者的血脂和血液流變學(xué)指標(biāo)，對(duì)T2DM有良好的治療效果。本研究的成功，為清熱解毒法治療T2DM提供了理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)，并為T2DM的防治提供了新的思路，為研制新藥奠定了基礎(chǔ)，在學(xué)術(shù)理論和實(shí)際應(yīng)用方面均具有重要的價(jià)值。

1 一般資料

1.1 病例來源及篩選流程

自2005年4月至2010年10月共收集T2DM196例，以隨機(jī)表的形式分為兩組，即中藥組110例，雙胍組86例。兩組共脫落9例，最后187例完成試驗(yàn)（中藥組105例，雙胍組82例）。全部病例來自山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診和病房，以及山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診和山東中醫(yī)藥大學(xué)中魯醫(yī)院門診。

1.2 糖尿病病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年）^[[1]]，凡符合下述條件之一者即可診斷為糖尿?。禾悄虿“Y狀（即多飲、多食、多尿及不能解釋的體重下降），加任意時(shí)間血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.Ommo1/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2hPG≥11.1mmol/L。②無糖尿病癥狀，另一次FPG≥7.0mmol/或另一次隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L或OGTT 2hPG≥11.1mmol/L。注：空腹指8-10小時(shí)內(nèi)無任何熱量的攝入;任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無論上一次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量;OGTT采用75g無水葡萄糖，溶于300ml水中，5分鐘內(nèi)飲用完，從飲第一口葡萄糖水開始計(jì)算至2小時(shí)測(cè)定靜脈血漿葡萄糖。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》^[[2]]的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床擬定為肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證。標(biāo)準(zhǔn)如下：主證：口干咽燥、渴喜冷飲、多食易饑、心煩畏熱;次證：身熱多汗、口舌生瘡、牙齦腫痛、皮膚瘡瘍，溲赤便秘;舌脈：舌紅苔黃、脈弦滑數(shù)。

1.2.3 中醫(yī)癥狀體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

口干咽燥：輕度：偶覺口干（1分）;中度：時(shí)覺口干咽燥（2分）;重度：明顯口干咽燥（3分）。

渴喜冷飲：輕度：偶有口干，飲水量稍增，不喜熱飲（1分）; 中度：常感口干，飲水量較以往增加半倍以上，喜涼飲（2分）;重度：口干善飲，日飲水量較前增加1倍以上飲冰水方快（3分）。

心煩畏熱：輕度：偶有心煩，不耐熱（1分）;中度：時(shí)常心煩、身熱（2分）;重度：心煩不寧，畏熱喜冷（3分）。

多食易饑：輕度：餐前饑餓感明顯（1分）;中度：餐前饑餓難以忍耐（2分）;重度：饑餓難忍，易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)（3分）。

身熱多汗：輕度：微熱，時(shí)有皮膚微潮，動(dòng)則汗出（1分）;中度：烘熱，經(jīng)常皮膚潮濕，動(dòng)則汗出更甚（2分）;重度：畏熱，汗出多，動(dòng)則汗出如洗（3分）。

口舌生瘡：輕度：偶有，色略紅，偶有疼痛（1分）;中度：時(shí)常發(fā)作，色鮮紅而疼痛（2分）;重度：反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期不愈（3分）。

牙齦腫痛：輕度：偶有，腫痛不甚（1分）;中度：時(shí)常發(fā)作，腫痛出血（2分）;重度：反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期不愈（3分）。

皮膚瘡瘍：輕度：瘡瘍量少，潰瘍面小淺表（1分）;中度：瘡瘍量較多，潰瘍面較大較深，膿水黃稠（2分）;重度：瘡瘍范圍大、數(shù)量多，潰瘍面大而深，流膿黃臭量多（3分）。

小便黃赤：輕度：小便色黃（1分）;中度：小便深黃、有味（2分）;重度：小便黃赤，味重（3分）。

大便秘結(jié)：輕度：大便偏干，排便稍費(fèi)力（1分）;中度：大便干結(jié)，2-3日一行（2分）; 重度：大便硬結(jié)，3日以上一行（3分）。

舌紅：輕度：偏紅（1分）;中度：鮮紅或起刺（2分）;重度：紅絳（3分）。

苔黃：輕度：苔薄黃（1分）; 中度：苔黃厚或少津（2分）; 重度：苔黃燥或有裂紋（3分）。

1.2.4 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;?符合上述中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者;?年齡在20—60歲之間者，性別不限;④未服用降糖藥和未注射胰島素治療，或僅服用鹽酸二甲雙胍而血糖仍控制不佳者;⑤近期無嚴(yán)重感染和嚴(yán)重原發(fā)疾病者;⑥同意簽署知情同意書者。

1.2.5 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及上述中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡在20歲以下或60歲以上，妊娠期、哺乳期婦女和對(duì)中藥及本品過敏者;③合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;④近一個(gè)月內(nèi)有重度糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等急性代謝紊亂者;⑤不合作者（指不能堅(jiān)持飲食控制或不能按規(guī)定用藥者）及精神病患者。

1.2.6 剔除或脫落病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;②未按規(guī)定用藥，無法判定療效者;③資料不全等影響療效或安全性判定者。

1.3 一般情況

1.3.1 兩組患者性別分布（見表1）

表1? 兩組患者性別分布比較（例）

組別

N

男

女

男女比例

中藥組

105

56

49

1：0.88

雙胍組

82

44

38

1：0.86

兩組患者性別比較，經(jīng)X²檢驗(yàn)，P>0.05，無顯著性差異，具有可比性。

1.3.2 兩組患者年齡分布（見表2）

表2? 兩組患者年齡分布比較（例、 士S）

組別

N

20歲～

30歲～

40歲～

50歲～

60歲～

平均年齡（歲）

中藥組

105

4

11

29

49

12

55.63±8.35

雙胍組

82

2

8

21

42

9

55.39±7.52

兩組患者年齡分布比較，經(jīng)Ridit分析，P>0.05，平均年齡比較采用t檢驗(yàn)，P>0.05，無顯著性差異，具有可比性。

1.3.3 兩組患者體重（BMI）比較（見表3 ）

表3? 兩組患者BMI比較（ 士S）

組別

N

15～

20～

24～

28～

30～

平均指數(shù)

中藥組

105

3

11

48

34

9

26.98±3.65

雙胍組

82

1

9

37

29

6

26.89±4.57

BMI=體重（kg）/身高（m）²。兩組患者體重指數(shù)分布比較，經(jīng)Ridit分析P>0.05，平均體重指數(shù)比較采用t檢驗(yàn)P>0.05，無顯著性差異，具有可比性。

1.3.4 兩組患者治療前中醫(yī)單項(xiàng)癥狀體征比較（見表4）

表4? 兩組療前中醫(yī)單項(xiàng)癥狀體征比較

癥狀體征

中藥組（n=105）

雙胍組（n=82）

例數(shù)

輕

中

重

例數(shù)

輕

中

重

口干咽燥

105

41

39

25

82

31

34

17

渴喜冷飲

105

37

42

26

82

32

33

17

心煩畏熱

98

40

45

13

80

32

39

9

多食易饑

102

39

45

18

80

34

37

9

身熱多汗

105

45

41

19

82

35

32

15

口舌生瘡

41

29

10

2

28

19

7

1

牙齦腫痛

42

31

9

2

24

18

6

0

皮膚瘡瘍

28

16

10

2

16

9

6

1

小便黃赤

96

38

49

9

78

32

38

8

大便秘結(jié)

87

47

29

11

61

26

25

10

舌紅

105

64

30

11

82

42

32

8

苔黃

105

24

36

45

82

18

28

36

經(jīng)Ridit分析，P>0.05，兩組患者中醫(yī)單項(xiàng)癥狀體征比較無明顯差異，具有可比性。

1.3.5 兩組患者治療前中醫(yī)癥狀體征積分比較（見表5）

表5? 兩組患者治療前中醫(yī)癥狀體征積分比較（ 士S）

組別

N

癥候積分

p值

中藥組

105

26.26±8.72

>0.05

雙胍組

82

25.95±7.81

兩組患者治療前中醫(yī)癥候積分經(jīng)t檢驗(yàn)分析比較P>0.05，無顯著性差異，具有可比性。

1.3.6 試驗(yàn)組（糖尿病組）與健康人群血清TNF-α、IL-6水平比較（見表6）

本試驗(yàn)并選擇健康體檢人員30例，作為對(duì)照，檢測(cè)其血清TNF-α、IL-6水平，以觀察與試驗(yàn)組炎癥因子水平的比較。30例健康人員男17例、女13例，年齡最小25歲、最大65歲，平均年齡58.18±5.71。結(jié)果試驗(yàn)組血清TNF-α、IL-6水平明顯高于健康人員組，經(jīng)Ridit分析（P<0.01），具有非常顯著性差異。

表6 試驗(yàn)組與健康人群血清TNF-α、IL-6水平比較（ 士S）

組別

TNF-α

IL-6

p值

試驗(yàn)組（n=134）

119.81±13.36

26.32±3.17

<0.01

健康組（n=30）

81.72±11.38

9.98±1.09

2 治療及觀察方法

2.1 治療方法

2.1.1 基礎(chǔ)治療

①按不同勞動(dòng)強(qiáng)度和體型大致規(guī)定如下：輕度體力勞動(dòng)或超過標(biāo)準(zhǔn)體重者，主食控制在每日250g～300g;一般體力勞動(dòng)者每日300g～350g;重度體力勞動(dòng)者每日350g～450g;主食以外所需熱量酌情由副食補(bǔ)充。②運(yùn)動(dòng)：合理運(yùn)動(dòng)，包括日常休息、活動(dòng)和工作。

2.1.2 藥物治療

①中藥組：給予清熱解毒口服液（由黃連12g、黃芩12g、大黃6g、金銀花30g、生地15g、玄參15g、西洋參6g、麥冬20g、丹參20g組成）口服。規(guī)格：采用真空中藥包裝，150ml/袋，由山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中藥房提供。服用方法：溫服，每次150ml，每日3次， 12周為1個(gè)療程。②雙胍組：給予鹽酸二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格0.5g/片）每次0.5g，每日3次，飯前溫開水送服，療程同中藥組。

2.2 觀察方法

2.2.1 安全性觀察指標(biāo)

①一般體格檢查：包括身高、體重、腰圍、臀圍等，治療前后各測(cè)量一次。②血、尿、大便三大常規(guī)，肝功、腎功、心電圖治療前后各檢測(cè)一次。

2.2.2 療效性指標(biāo)

①觀察治療前后臨床癥狀、體征、舌象、脈象的變化，并根據(jù)輕、中、重程度分為三級(jí)，分別記作1，2，3分，以便根據(jù)治療前后癥狀體征積分多少判定療效，治療前及治療8周后各記錄1次。②腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6），采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定，試劑盒由上海藍(lán)基生物有限公司提供，治療前及治療后各測(cè)1次。③FPG及餐后2小時(shí)血糖，治療前、后及治療期間每周各測(cè)1次，采用美國強(qiáng)生One touch血糖儀檢測(cè)。④糖基化血紅蛋白（HbA1c），治療前及治療后各測(cè)1次，采用拜耳DCA2000糖基化血紅蛋白儀測(cè)定。⑤腹胰島素，治療前后各測(cè)1次，采用胰島素放射免疫測(cè)定藥盒。⑥胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），治療前后各測(cè)1次，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，因HOMA-IR為非正態(tài)分布，故分析時(shí)取其自然對(duì)數(shù)，即： HOMA-IR=log FINS×FPG/22.5。

2.2.3 不良反應(yīng)觀察

觀察服用清熱解毒口服液后有無不適感覺，并結(jié)合三大常規(guī)，肝腎功能檢查來觀察本藥有無毒副作用。

3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》^[2]有關(guān)治療糖尿病的臨床指導(dǎo)原則的內(nèi)容擬定。

3.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分下降≥70%。②有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分下降≥30%但<70%。③無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，證候積分下降<30%。注：計(jì)算公式為[（治療前積分—治療后積分）/治療前積分]×100%。

3.2 綜合療效標(biāo)準(zhǔn)

①顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，證候積分下降≥70%;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)恢復(fù)正常，或較療效前下降30%以上。②有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分下降≥30%但<70%;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)有一定改善，或較治療前下降10%-29%以上，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)。③無效：中醫(yī)癥狀、體征均無明顯改善，證候積分下降<30%;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)無改善，或較治療前下降<10%。

3.3 安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1級(jí)：安全，無任何毒副反應(yīng)。2級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需作任何處理，可繼續(xù)服藥。3級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，作處理后可繼續(xù)服藥。4級(jí)：不具有安全性。

3.4 依從性評(píng)價(jià)

比較兩種治療方法的患者依從性：采用藥物計(jì)數(shù)法，清數(shù)受試者剩余的處方藥物量，借以測(cè)估受試者的依從性。用藥依從性=受試者己用的藥物量/受試者應(yīng)用的藥物總量×100%。

4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)（方差不齊時(shí)采用t，檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料比較采用Ⅹ²檢驗(yàn)，臨床等級(jí)資料比較采用秩和。資料數(shù)據(jù)均用（ 士S）表示。

5? 結(jié)果

5.1 兩組患者治療前后臨床癥狀體征的療效分析比較（見表 7）

表7? 兩組治療后中醫(yī)單項(xiàng)癥狀體癥療效比較

中藥組（n=105）

雙胍組（n=82）

N

顯效

有效

無效

總有效率

N

顯效

有效

無效

總有效率

口干咽燥

105

51

43

11

89.52

82

26

46

10

87.80

渴喜冷飲

105

56

36

13

87.62

82

27

42

13

84.15

心煩畏熱

98

38

49

11

88.78

80

31

36

13

83.75

多食易饑

102

47

43

12

88.24

80

30

41

9

88.75

身熱自汗

105

46

44

15

85.71

82

27

39

16

80.49

口舌生瘡

41

14

23

4

90.24

28

8

14

6

78.57

牙齦腫痛

42

15

20

7

83.33

24

7

12

5

79.17

皮膚瘡瘍

28

9

14

5

82.14

16

4

9

3

81.25

小便黃赤

96

47

35

14

85.42

78

28

35

15

80.77

大便秘結(jié)

87

46

31

10

88.51

61

27

26

8

86.89

舌紅

105

45

46

14

86.67

82

27

39

16

80.48

苔黃

105

45

46

14

86.67

82

31

38

13

85.37

合計(jì)

1019

459

430

130

87.24

777

273

377

127

83.40

臨床觀察結(jié)果顯示：中藥組治療后臨床癥狀體征有明顯改善，顯效率45.04%，有效率42.20%，總 有效率87.24%;其中對(duì)口干咽燥、渴喜冷飲、心煩畏熱、多食易饑、身熱自汗、口舌生瘡、大便秘結(jié)、舌紅、苔黃等癥狀的改善尤為明顯，其有效率分別為89.22%、87.62%、88.78%、88.23%、88.24%、90.24%、88.51%、86.27%和86.27%，提示清熱解毒方對(duì)2型糖尿病肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證的癥狀體征有明顯的治療作用。雙胍組經(jīng)治療后，對(duì)癥狀的改善為：顯效率35.14%，有效率48.52%，總有效率83.40%。組間對(duì)比表明中藥組對(duì)2型糖尿病患者口干咽燥、渴喜冷飲、心煩畏熱、口舌生瘡、大便秘結(jié)、舌紅、苔黃等癥狀的改善作用明顯優(yōu)于雙胍組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，具有顯著性差異（P<0.05）。

5.2 兩組患者治療前后FPG、HbA1c的比較（見表 8）

表8 兩組患者治療前后FPG、HbAlc變化情況（ ±s）

組別

n

FPG（mmol/L）

HbAlc（%）

中藥組

雙胍組

105

82

治療前

治療后

治療前

治療后

11.56±5.43

8.73±2.53^●●△

11.49±5.27

9.07±2.89

8.18±2.62

7.05±2.43^●●△

8.09±2.54

7.12±3.39

與治療前比較●P<0.05，●●P<0.01，組間比較△P>0.05。

兩組經(jīng)治療后FPG和HbA1c均有明顯下降，但組間比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（P>0.05），無明顯差異。

5.3 兩組患者治療前后FINS及胰島素抵抗指數(shù)（見表 9）

表9 兩組患者治療前后FINS、HOMA-IR比較（ ±s）

組別

n

FINS（mmol/L）

HOMA-IR

中藥組

雙胍組

105

82

治療前

治療后

治療前

治療后

22.64±5.61

18.87±4.53^●●△

22.57±5.70

20.05±3.24

0.98±0.26

0.83±0.28^●△

1.12±0.26

0.98±0.21^●

與治療前比較●P<0.05，●●P<0.05，組間比較△P>0.05。

由表9可知，清熱解毒方可增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕T2DM胰島素抵抗（P<0.05），與二甲雙胍組比較無顯著性差異（P>0.05）。

5.4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6的比較（見表 10）

表10 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6的水平比較（ ±s）

組別

例數(shù)

TNF-α（ng/ml）

IL-6（ng/ml）

中藥組

雙胍組

105

82

治療前

治療后

治療前

治療后

119.97±12.13

105.83±16.17^●●△

120.91±14.80

119.57±13.91

26.57±3.80

23.42±3.17^●△

26.32±2.78

25.41±2.49^●

與治療前比較●P<0.05，●●P<0.05，組間比較△P<0.05。

由表10可知，清熱解毒方可明顯降低糖尿病患者血清中TNF-α、IL-6的水平（P<0.05），與二甲雙胍組比較有顯著性差異（P<0.05）。

5.5 兩組患者治療后臨床綜合療效比較（見表 11）

表11 兩組患者治療前后疾病綜合療效比較（%）

組別

n

顯效

有效

無效

總有效率（%）

中藥組

雙胍組

105

82

44.95

35.14

41.41

48.52

12.76

16.34

87.24

83.40

經(jīng)綜合評(píng)定，中藥組總有效率為87.05%，二甲雙胍組總有效率為83.27%，經(jīng)Ridit分析兩組間無顯著性差異（P>0.05）。

5.5 安全性分析（見表12）

表12 兩組患者治療前后血常規(guī)及肝腎功能比較（ ±s）

指標(biāo)

中藥組（n=105）

雙胍組（n=82）

治療前

治療后

治療前

治療后

WBC（×10⁹/L）RBC（×10¹²/L）

ALT（u/L

AST（u/L）

SCr（umol/L）

BUN（umol/L）

7.51±1.72

4.73±0.66

22.6±7.89

26.5±8.12

71.49±11.21

5.32±0.67

7.03±1.54

4.59±0.70

24.1±6.03

28.3±7.81

72.16±13.46

5.18±0.82

6.98±1.27

4.65±0.53

23.9±6.64

25.4±6.05

73.88±14.07

5.22±0.76

6.86±1.13

4.79±0.87

25.2±7.45

26.1±6.77

75.63±13.50

5.47±0.97

結(jié)果顯示，兩組患者治療前后血常規(guī)及肝、腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)經(jīng)t檢驗(yàn)，P>0.05，可知患者血常規(guī)及肝、腎功能檢查治療前后均在正常范圍，說明清熱解毒方對(duì)血液、造血、肝、腎功能均無毒副作用，服用安全。

5.6 依從性評(píng)價(jià)（見表13）

表13? 兩組患者依從性統(tǒng)計(jì)分析（ ±s）

組別

例數(shù)

±s

中藥組

雙胍組

105

82

0.82±0.19

0.96±0.15^●

結(jié)果顯示，患者對(duì)中藥湯劑的依從性不如二甲雙胍組。兩組依從性，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理組間比較（P<0.05）有顯著性差異，二甲雙胍組依從性較好，這個(gè)差異考慮跟劑型有關(guān)。

6 討論

DM是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其發(fā)病率隨著人們生活水平的提高、人口的老齡化和生活方式的轉(zhuǎn)變而迅速增加。DM不僅發(fā)病率高，而且其并發(fā)癥多，可以引起全身多器官的慢性并發(fā)癥，致死、致殘率頗高。已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大健康殺手。

6.1 炎癥因子與T2DM的關(guān)系

一直以來，IR和胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足被認(rèn)為是T2DM的發(fā)病原因。但近年來的研究認(rèn)為，T2DM可能是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)在T2DM的發(fā)病機(jī)制中起推波助瀾的作用。這種觀點(diǎn)被稱之為“炎癥學(xué)說”。在2005年的美國DM會(huì)議上，炎癥學(xué)說得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可，“炎癥因子與T2DM”的關(guān)系已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。

越來越多的研究顯示，TNF-α、IL-6、瘦素及CRP等炎性因子都與DM及其并發(fā)癥的發(fā)生有密切的關(guān)系。一項(xiàng)有27548人參加的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)IL-6升高同時(shí)伴有IL-1β升高的人更易發(fā)展為T2DM^{[[3]，[4]，[5]]}。劉紅斌等^[[6]]發(fā)現(xiàn)T2DM及糖DM足患者血清TNF-α與FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，提示TNF-α參與了DM足的形成與發(fā)展。邱毅等^[[7]]研究T2DM大血管病變與CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DM大血管病變組FPG、HbAlc、CRP、TNF-α、IL-6、IL-18水平高于DM無大血管病變組，提示血中CRP、TNF-α、IL-6、IL-18可能與DM大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

總之，越來越多的現(xiàn)代研究表明炎癥反應(yīng)不僅導(dǎo)致IR，而且還參與了DM及其并發(fā)癥的發(fā)生。干預(yù)炎癥過程、抑制慢性亞臨床炎癥已經(jīng)成為治療IR和T2DM新的方向。炎癥學(xué)說提出后，許多具有抗炎改善IR的西藥走進(jìn)了大家的視野。

人們應(yīng)用阿司匹林治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的過程中發(fā)現(xiàn)其同時(shí)具降低血糖的作用，其作用機(jī)制可能與阿司匹林通過非環(huán)氧化酶途徑抑制炎癥通路有關(guān)。他汀類藥物具有獨(dú)立于降脂作用以外的抗炎作用，包括抑制NF-κB的活性，減少IL-6、CRP、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。Hilgendorff等^[[8]]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類通過抑制NF-kB/IκB信號(hào)通路的激活，抑制一系列炎癥因子的合成，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。鹽酸二甲雙胍是口服降糖藥中唯一能降低DM大血管并發(fā)癥的藥物。其作用機(jī)制可能與其降低DM患者體內(nèi)的CRP的水平，改善血管內(nèi)皮功能從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程有關(guān)。大量的臨床研究證實(shí)，鹽酸二甲雙胍能夠通過抑制核因子活性來降低體內(nèi)CRP等炎癥因子的水平^{[[9]，[10]]}。噻唑烷二酮類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）來抑制NF-kB信號(hào)通路來減輕炎癥反應(yīng)^[[11]]，還可改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、改善血管內(nèi)皮功能。

6.2 炎癥因子與中醫(yī)“毒”的關(guān)系

炎癥因子一方面可以引起IR和糖耐量低減，導(dǎo)致熱毒在體內(nèi)的堆積，而熱毒的堆積又加重了炎癥反應(yīng);另一方面炎癥因子又可以通過加快氧化應(yīng)激過程，產(chǎn)生過量氧自由基和NO引起胰島β細(xì)胞損傷，加速DM及其并發(fā)癥的發(fā)生。這與祖國醫(yī)學(xué)的“毒”頗為相似。在中醫(yī)學(xué)中“毒”主要指病因及繼發(fā)的病理產(chǎn)物、氣味偏盛之藥性或毒藥、或丹毒、瘟毒、癰疽等部分病癥^[[12]]。熱毒內(nèi)蘊(yùn)既可以煎熬津液，煉液為痰，至痰瘀交阻，又可銷鑠五臟之陰，陰虛火旺，終至痰濁、瘀血、熱毒交互為患，纏綿難愈，變證叢生。

從發(fā)病原因來看，大多數(shù)DM患者都有肥胖，高脂血癥等易感因素。其平素多有嗜食肥甘、醇酒厚味、辛辣炙煿等不良飲食的習(xí)慣，致脾胃運(yùn)化失職，水谷精微不歸正化，停聚體內(nèi)，反聚為濕、為痰，形成痰濕內(nèi)聚，郁久化熱，消谷耗液，發(fā)為消渴;或郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)，或勞心竭慮，營(yíng)謀強(qiáng)思，致郁久化火，火熱內(nèi)燔，消灼肺胃津液發(fā)為消渴;或房事不節(jié)，勞欲過度，耗損腎精，虛火內(nèi)生，火因水竭而益烈，水因火竭而益干，終至腎虛肺燥胃熱俱現(xiàn)，發(fā)為消渴。熱毒灼傷肺津，則面赤烘熱、多汗、口燥咽干、渴喜冷飲;熱傷中焦多食易饑、心煩畏熱、口舌生瘡、牙齦腫痛、皮膚瘡瘍，溲赤便秘，舌紅苔黃、脈弦滑數(shù);熱毒下耗腎水，致腎陰不足，虛火內(nèi)灼，則口干唇燥，皮膚干燥，腰膝酸軟，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)等。

消渴既成，生理病理產(chǎn)物積而成毒。毒邪不去，留積體內(nèi)進(jìn)一步導(dǎo)致臟腑虧虛，氣血失調(diào)，生理病理產(chǎn)物日益堆積，內(nèi)毒頻生。熱毒進(jìn)一步損傷體內(nèi)正氣，導(dǎo)致變證叢生。灼傷肺津，肺失滋養(yǎng)，日久可并發(fā)肺癆;腎陰虧損，肝失濡養(yǎng)，肝腎精血不能上乘耳目，則可并發(fā)白內(nèi)障，雀目、耳聾;燥熱內(nèi)結(jié)，營(yíng)陰被灼，脈絡(luò)瘀阻，蘊(yùn)毒成膿，則發(fā)為瘡癤癰疽。

6.3 “內(nèi)生之毒”與糖“毒”、脂“毒”的關(guān)系

內(nèi)生之毒是因外感、內(nèi)傷導(dǎo)致臟腑功能減退，氣血津液運(yùn)行失常，機(jī)體內(nèi)的生理、病理產(chǎn)物代謝障礙，不能及時(shí)排出，留積體內(nèi)，郁而化熱，積熱成毒?；?yàn)轱嬍呈Ч?jié)，過食肥甘、辛辣炙煿致使痰濕內(nèi)聚、胃腸積熱為毒;或?yàn)榍橹静皇?，氣滯血瘀化熱成?或?yàn)橄始瘸缮聿±懋a(chǎn)物積而成毒。而毒邪傷人“其性烈善變”，損傷人體的氣血津液，兩者相合則因毒借火勢(shì)，“熱挾毒性”多直傷臟腑致變證叢生。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“糖毒性”和“脂毒性”有著極為密切的聯(lián)系。

脂毒性是指血循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）濃度過高以及脂肪組織分泌的各種脂肪素含量增高所引起的致糖尿病作用?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，脂肪細(xì)胞是一種新型的內(nèi)分泌細(xì)胞，在人體的新陳代謝中起著非常重要的作用。在饑餓沒有足夠的熱量供應(yīng)時(shí)，機(jī)體就會(huì)通過脂肪動(dòng)員釋放出游離脂肪酸（FFA）來供能。當(dāng)攝入的熱量過多時(shí)，所產(chǎn)生的過多的不能被充分利用的FFA，就會(huì)進(jìn)入肝臟、胰島β細(xì)胞及體內(nèi)的其他組織細(xì)胞中，干擾細(xì)胞的正常功能，從而產(chǎn)生胰島素抵抗（IR）^[[13]]。FFA還可在多個(gè)方面影響糖的代謝，引起細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、糖原合成、氧化等方面的缺陷并抑制胰島素介導(dǎo)的糖原合成，減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取[[14]]。向薇等研究發(fā)現(xiàn)[[15]]脂毒性可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡增加，加速胰島β細(xì)胞功能受損，并最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。

糖毒性是指體內(nèi)的葡萄糖濃度持續(xù)升高，從而對(duì)機(jī)體的組織、器官造成損傷的過程?，F(xiàn)代研究認(rèn)為持續(xù)的高血糖除可造成β細(xì)胞凋亡，損害胰島β細(xì)胞的功能外，還可通過影響細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路，引起胰島細(xì)胞功能的紊亂[[16]]。陳瑩暉等[[17]]通過研究發(fā)現(xiàn)高血糖可以促進(jìn)胰島細(xì)胞的凋亡，在高血糖的作用下活性氧物質(zhì)（ROS）代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA）增多，通過激活細(xì)胞中的解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）的方式引起胰島細(xì)胞胰島素分泌功能受損，認(rèn)為這是糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞損害的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

糖毒、脂毒易阻滯氣機(jī)，氣機(jī)運(yùn)行不暢，則血滯為瘀，氣郁日久，郁而化熱，積而成毒，漸致熱毒互結(jié)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，阻于經(jīng)絡(luò)，滯于臟腑，則變證叢生。

6.4 治法及方藥分析

《素問·至真要大論》曰：“謹(jǐn)守病機(jī)，各司其屬，有者求之，無者求之;盛者責(zé)之，虛者責(zé)之?！敝煺鸷嘁嘌裕骸罢J(rèn)證為先，施治于后?！毖装Y因子屬于祖國學(xué)的“內(nèi)生之毒”。熱毒蘊(yùn)結(jié)，氣陰耗傷貫穿病程的始終。熱毒當(dāng)予清解，陰傷當(dāng)予滋養(yǎng)，因此應(yīng)以采用清熱解毒為主、佐以養(yǎng)陰生津?yàn)橹委熢瓌t，以使熱毒得清、陰津得復(fù)，而疾病向愈。

課題組基于以上理論并結(jié)合自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，以清熱解毒、養(yǎng)陰生津?yàn)榻M方原則，組成清熱解毒方，基本方由金銀花、生地黃、黃連、黃芩、玄參、丹參、西洋參、麥冬、大黃等組成。方中黃連性味苦、寒，清熱燥濕、瀉火解毒，尤善清心、胃實(shí)火，且有燥濕堅(jiān)陰之功效，列為君藥;黃芩性味苦、寒，清熱燥濕、瀉火解毒，善清上焦及肺經(jīng)之實(shí)熱;大黃性味苦、寒，攻積滯、清濕熱、瀉火兼能涼血祛瘀解毒，可使腑氣通降，蕩滌熱毒積滯;金銀花味甘、寒，清熱解毒、涼血，三藥為臣藥，共奏清熱解毒之功;玄參、生地、西洋參、麥冬清熱涼血、養(yǎng)陰生津，且可以防止君、臣藥過于苦寒傷陰之弊，共為佐藥;丹參涼血活血，與諸養(yǎng)陰之藥配伍，靜中有動(dòng)，滋陰而不礙氣機(jī)之流暢，用為使藥。諸藥相合，共奏清熱解毒、養(yǎng)陰生津之功。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者服用清熱解毒方可以明顯降低體內(nèi)的TNF-α及IL-6的水平，改善IR，減輕炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞損傷，及時(shí)有效的糾正DM患者體內(nèi)的糖代謝紊亂，從而延緩DM及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，所以我們認(rèn)為在綜合治療DM的措施中，清熱解毒為主的中醫(yī)治療方法是一條重要的途徑。

7 結(jié)語

本研究以中醫(yī)辨證論治理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中DM炎癥發(fā)病學(xué)說的理論與祖國醫(yī)學(xué)中消渴病從“毒”論治的理論相結(jié)合，通過對(duì)古今醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)研究及大量的臨床觀察，從而產(chǎn)生了炎癥因子反應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)生之毒”的理論假說。毒邪內(nèi)聚，郁而化熱，熱毒蘊(yùn)結(jié)，耗傷陰津，是消渴病及各種變證發(fā)生的基本病因病機(jī)。故治療應(yīng)采用清熱解毒為主、佐以養(yǎng)陰生津的基本原則?；谝陨侠碚摬⒔Y(jié)合課題組多年的臨床經(jīng)驗(yàn)精心創(chuàng)制了清熱解毒方。通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，T2DM模型大鼠存在炎癥反應(yīng)，瘦素抵抗及NF-κB/IκB炎癥通路的過度激活。清熱解毒方可以降低大鼠體內(nèi)的炎癥因子水平并抑制NF-κB/IκB炎癥通路，緩解瘦素抵抗;臨床研究發(fā)現(xiàn)，134例證屬肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)的T2DM患者血清中TNF-α及IL-6水平明顯高于正常人，經(jīng)過清熱解毒方干預(yù)后患者的癥狀、體征明顯改善，血清TNF-α、IL-6明顯降低，IR程度亦得到顯著改善。本研究證明了清熱解毒方的臨床的有效性和安全性，并結(jié)合中西醫(yī)理論以及現(xiàn)代藥理研究，對(duì)清熱解毒方的作用機(jī)制進(jìn)行了深入探討。

本研究證實(shí)，清熱解毒方療效顯著，作用于多個(gè)靶點(diǎn)，多個(gè)方面和多個(gè)環(huán)節(jié)，改善T2DM證屬肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)的患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床征候，無毒副作用，作用持久，具有較高的實(shí)用價(jià)值，為T2DM的治療開辟了新的思路和方法，具有廣泛的應(yīng)用前景。

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