邢帥等

【摘 要】 非甾體類抗炎藥是治療強(qiáng)直性脊柱炎的一線藥物。隨著制藥水平和科技的進(jìn)步，非甾體類抗炎藥在制劑類型、服用方法、臨床療效和副作用等方面均有明顯改善，對(duì)于非甾體類藥物治療強(qiáng)直性脊柱炎方面的研究逐漸增多。就近年來非甾體類抗炎藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的作用機(jī)制、臨床療效及其副作用等方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；非甾體類抗炎藥；作用機(jī)制；臨床療效；副作用；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.017

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主、原因不明的慢性全身性系統(tǒng)性疾病[1]，多發(fā)于青壯年[2]。AS病變特點(diǎn)是幾乎全部累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)結(jié)膜炎、眼色素膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和骨性強(qiáng)直。目前，臨床上常用于治療AS的藥物有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。其中以NSAIDs較為常用，這類藥物可以很好地改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，但不能阻止病情進(jìn)展[3]。NSAIDs作為一種環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為：①丙酸類，如布洛芬、奈普生等；②水楊酸類，如雙氯芬酸、吲哚美辛等；③鄰氨基苯甲酸類，如氯芬那酸等；④萘基烷酮類，如萘丁美酮等；⑤昔康類，如美洛昔康、氯諾昔康等；⑥昔布類，如塞來昔布等。此類藥物取得良好臨床療效的同時(shí)，也存在著諸如胃腸道損害等不良反應(yīng)。本文就近年來NSAIDs治療AS方面的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 NSAIDs治療AS的現(xiàn)狀

NSAIDs一直被認(rèn)為是治療AS患者疼痛和晨僵的一線藥物[4]，但其胃腸道和心血管等方面的副作用極大地限制了其臨床應(yīng)用。到目前為止，國(guó)內(nèi)外至少有12項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究顯示，NSAIDs治療AS的效果顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。約15%的活動(dòng)期AS患者接受足量NSAIDs治療后，可達(dá)到國(guó)際強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)價(jià)工作組（ASAS）制訂的部分緩解標(biāo)準(zhǔn)[5]。近年來，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs不僅能有效改善AS患者的臨床癥狀，而且還可以在一定程度上延緩AS的影像學(xué)進(jìn)展。隨著新型制劑的深入研究，其副作用和不良反應(yīng)也有了較大的改善。2010年，ASAS/歐州抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）在更新的AS管理推薦意見中明確指出，NSAIDs仍是治療早期AS的一線藥物[6]。

2 NSAIDs治療AS的臨床療效與作用機(jī)制

2.1 抗 炎 NSAIDs抗炎的主要機(jī)制是抑制COX的活性來阻止前列腺素（PGs）的合成，進(jìn)而產(chǎn)生抗炎作用。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1為結(jié)構(gòu)型，主要存在于血管、胃黏膜、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流及胃液分泌等相關(guān)調(diào)節(jié)。其功能主要是參與調(diào)節(jié)保護(hù)胃腸黏膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)外周及腎臟血流量等，對(duì)COX-1活性的抑制是產(chǎn)生不良反應(yīng)的毒理學(xué)基礎(chǔ)。COX-2為誘導(dǎo)型，各種損傷性化學(xué)、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解細(xì)胞膜磷脂生成花生四烯酸，再經(jīng)過COX-2催化加氧生成PGs；PGs可導(dǎo)致血管擴(kuò)張和組織水腫，與緩激肽協(xié)同致炎，所以對(duì)COX-2活性的抑制是發(fā)揮抗炎效應(yīng)的基礎(chǔ)。NSAIDs的抗炎作用與抑制PGs合成，并同時(shí)抑制參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞黏附分子的活性表達(dá)密切相關(guān)。此類藥對(duì)AS的病變過程雖不能遏制，但在AS急性期及慢性病程中，都可以改善患者的臨床癥狀，如減輕疼痛和僵硬感，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度，提高患者生活質(zhì)量。Benhamou等[7]觀察發(fā)現(xiàn)，規(guī)律應(yīng)用NSAIDs可在一定程度上降低患者的某些炎癥指標(biāo)（如CRP）。

2.2 鎮(zhèn) 痛 NSAIDs對(duì)于伴有僵硬或夜晚加重的疼痛癥狀效果更好，其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是抑制PGs的合成，從而使局部痛覺感受器對(duì)緩激肽等炎性致痛物質(zhì)的敏感性降低。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs可直接進(jìn)入脂質(zhì)雙層，阻斷神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生止痛作用。有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究表明，包括昔布類藥物在內(nèi)的NSAIDs和安慰劑相比，可以在短時(shí)間內(nèi)（約6周）明顯改善脊柱的疼痛癥狀和活動(dòng)

功能[8-10]。

2.3 影像學(xué)效應(yīng) NSAIDs對(duì)于AS患者影像學(xué)上的變化，主要體現(xiàn)在脊柱局部軟組織骨化和新骨生成方面。Wanders等[11]報(bào)道，2年內(nèi)堅(jiān)持每日服用NSAIDs可抑制AS患者脊柱的影像學(xué)進(jìn)展，其結(jié)果與按需服用NSAIDs者比較，連續(xù)治療組中22%的患者改良Stoke強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)分（mSASSS）增高，而按需治療組為45%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示長(zhǎng)期連續(xù)服用NSAIDs對(duì)脊柱結(jié)構(gòu)破壞的抑制效果優(yōu)于按需服用。NSAIDs抑制新骨生成的機(jī)制很可能與Wnt信號(hào)通路有關(guān)。Wnt信號(hào)通路是調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)重塑的重要因素，對(duì)軟骨細(xì)胞再生和骨折修復(fù)等過程起著重要的調(diào)節(jié)作用。NSAIDs可抑制PGs的合成，而PGs的信號(hào)通路又與Wnt信號(hào)通路存在交叉，前列腺素E2（PGE2）可降低DKK-1及硬骨素水平，進(jìn)而增強(qiáng)Wnt通路的活性[12]。但也有研究認(rèn)為，在一定濃度下PGs還能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的產(chǎn)生[13]。Poddubnyy等[14]研究提示，基線期已有韌帶骨贅及炎癥較重的患者長(zhǎng)期服用NSAIDs，在影像學(xué)上效果更為顯著。但Kroon等[15]經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，無論AS患者病情如何，連續(xù)服用或者按需服用NSAIDs對(duì)影像學(xué)的進(jìn)展均無明顯影響。Poddubnyy等[16]在另一項(xiàng)研究中觀察發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)進(jìn)展與否還受吸煙、發(fā)病年齡等諸多因素的影響。

3 NSAIDs治療AS的臨床應(yīng)用原則

3.1 個(gè)體化用藥原則 鑒于NSAIDs種類繁多，其療效個(gè)體差異較大，同一種藥物對(duì)某一例患者療效顯著，而對(duì)另一例患者可能基本無效；一例患者使用較小劑量即可顯現(xiàn)明顯效果，但另一例患者就需較大劑量才能顯效。因此，臨床用藥必須依據(jù)患者的具體情況，制訂個(gè)體化的給藥方案，絕不可千篇一律、一成不變。

3.2 足療程用藥原則 NSAIDs在減輕疼痛等臨床癥狀方面顯效較快，但抗炎作用往往須經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間用藥才能顯現(xiàn)出來。Wanders等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在延緩脊柱結(jié)構(gòu)改變方面，長(zhǎng)期連續(xù)用藥比按需使用更有效。長(zhǎng)期規(guī)律服用NSAIDs，對(duì)某些AS患者甚至可以達(dá)到滿意的治療效果[17]。若存在肝腎危險(xiǎn)因素，足療程用藥需要定期復(fù)查肝腎功能，必要時(shí)聯(lián)合使用胃腸道黏膜保護(hù)藥。

3.3 種類適當(dāng)原則 臨床上一般不推薦同時(shí)使用2種或2種以上NSAIDs，因?yàn)槁?lián)合用藥療效不增，而副作用倍增。一般國(guó)內(nèi)專家推薦：病情穩(wěn)定時(shí)只需使用1種NSAIDs；病情不穩(wěn)定時(shí)，可聯(lián)合運(yùn)用柳氮磺吡啶、慢作用抗風(fēng)濕藥物或生物制劑；在病情進(jìn)展較為劇烈時(shí)，可短療程運(yùn)用糖皮質(zhì)激素。

3.4 副作用規(guī)避原則 臨床用藥時(shí)，若患者存在胃腸道危險(xiǎn)因素，應(yīng)盡量避免使用胃腸道不良反應(yīng)較重的藥物種類，而選擇胃腸道副作用小的藥物，如塞來昔布、依托考昔等。若患者存在肝功能損害，可加用肌苷片等保肝藥物。若患者存在腎臟危險(xiǎn)因素，可選擇舒林酸，或避免使用對(duì)腎損害較大的藥物。

3.5 療法配合原則 在使用NSAIDs治療的同時(shí)，配合中醫(yī)保健操、理療、康復(fù)、外用藥物貼敷等多種療法，既可以提高療效，又可以減少用藥劑量。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，運(yùn)用NSAIDs等藥物的同時(shí)加以康復(fù)鍛煉可顯著提高患者的綜合療效[18-19]。

4 NSAIDs常見不良反應(yīng)及對(duì)策

4.1 胃腸道反應(yīng) 臨床上主要有上腹不適、惡心、嘔吐，以及胃、十二指腸潰瘍引起的上消化道出血等。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs導(dǎo)致胃腸道潰瘍、出血等癥狀的主要機(jī)制是對(duì)消化道上皮的局部刺激作用和抑制PGs合成[20-21]。NSAIDs在抗炎的同時(shí)也抑制了COX，影響了花生四烯酸的代謝，進(jìn)而阻止了外周和中樞PGs的合成，削弱了胃腸道黏膜的防御機(jī)制[22]。昔布類藥物是一種選擇性COX-2抑制劑，主要通過抑制COX-2來抑制PGs合成，且常規(guī)劑量下對(duì)COX-1無抑制作用，所以對(duì)具有細(xì)胞保護(hù)性作用的PGs的合成影響較小[23]，較其他NSAIDs有較低的胃腸道事件發(fā)生率。Zhao

等[24]研究發(fā)現(xiàn)，昔布類藥物雖然對(duì)胃黏膜的血流有一定影響，但對(duì)PGs及TXA2合成幾乎無影響。NSAIDs的胃腸不良反應(yīng)可能與同時(shí)應(yīng)用了已經(jīng)認(rèn)識(shí)到危險(xiǎn)因素（年齡、同時(shí)服用糖皮質(zhì)激素等）有關(guān)。Huang等[25]研究表明，幽門螺桿菌感染和NSAIDs均可以增加消化性潰瘍和出血的發(fā)生，二者同時(shí)存在時(shí)發(fā)生消化性潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，提示二者有協(xié)同作用。

4.2 皮膚反應(yīng) 皮膚反應(yīng)是NSAIDs的第二大常見不良反應(yīng)，以萘普生、吡羅昔康較為多見。皮膚損害包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢等。皮膚反應(yīng)與患者過敏體質(zhì)及所用劑型有一定關(guān)系。

4.3 腎損害 NSAIDs對(duì)腎臟的損害較少見，主要表現(xiàn)為尿少、泡沫尿、夜尿增多等。對(duì)無腎臟危險(xiǎn)因素的患者常規(guī)使用NSAIDs，很少引起腎功能損傷，PGE2、PGI2可以擴(kuò)張血管，抑制腎小管對(duì)血管緊張素的反應(yīng)，維持腎血流量。NSAIDs抑制PGs合成，使得腎灌注不能得以維持，致使體液和電解質(zhì)紊亂，可發(fā)生從輕微的水鈉潴留、高血鉀到可逆性的急性腎臟功能不全、間質(zhì)性腎炎及腎壞死等。如已存在腎臟危險(xiǎn)因素，應(yīng)定期復(fù)查腎功能。

4.4 肝損傷 NSAIDs所致肝損害輕者主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，重者則發(fā)生肝細(xì)胞變性壞死。但肝損傷發(fā)生率較低，老年、不可逆性肝損傷較少見，已存在腎功能損害和長(zhǎng)期大劑量使用可增加肝損害。

4.5 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 長(zhǎng)期服用NSAIDs，無論是新型的昔布類或傳統(tǒng)的NSAIDs，均可引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括心律不齊、房顫[26]、血壓升高和心悸等。

4.6 其他不良反應(yīng) 幾乎所有的NSAIDs都可以抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，予手術(shù)治療的患者應(yīng)提前7 d停止服用NSAIDs。Chikazu

等[27]研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs通過抑制COX-2可延遲骨折愈合。Vestergaard等[28]研究表明，長(zhǎng)期服用NSAIDs還可增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。其他常見不良反應(yīng)還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、視力模糊、味覺異常等。

5 不良反應(yīng)的預(yù)防

遵循個(gè)體化制訂用藥治療方案，避免大劑量長(zhǎng)期服用。若需長(zhǎng)期使用，必要時(shí)可增加保護(hù)胃腸、肝、腎的藥物。丁瑞峰等[29]研究發(fā)現(xiàn)，荊花胃康膠丸可有效緩解由NSAIDs引起的胃腸損傷；若局部病變突出，可選擇局部用藥。

對(duì)于年輕、無心血管危險(xiǎn)因素的患者，可選用COX-2藥物，如塞來昔布、帕瑞昔布、依托考昔等昔布類藥物。陳庠侖等[30]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大劑量使用塞來昔布可對(duì)成骨分化產(chǎn)生抑制作用，但其對(duì)凝血功能影響較小[31]。

存在年老、心血管疾病、慢性腎臟病等因素時(shí)，應(yīng)特別警惕對(duì)NSAIDs可能造成的腎損害及心血管事件的預(yù)防，宜加強(qiáng)對(duì)尿液、電解質(zhì)及腎功能的檢查。在NSAIDs用藥前及用藥后2周均應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。若血肌酐≥2.0 mg·dL-1，建議停用NSAIDs。

應(yīng)避免同時(shí)服用2種或多種NSAIDs；服用NSAIDs時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用咖啡因或可待因。

6 小結(jié)與展望

目前，NSAIDs治療AS可取得良好效果，早期運(yùn)用效果更佳，作為治療AS的一線藥物已受到國(guó)際認(rèn)可。雖然的廣泛應(yīng)用為AS的治療帶來了新的選擇，但生物制劑存在諸多不確定因素和爭(zhēng)議，限制了其臨床應(yīng)用[32]。NSAIDs在新劑型開發(fā)方面也有了新的突破。Simmons等[33]曾試圖通過給予COX抑制劑來誘導(dǎo)鼠巨噬細(xì)胞系新的COX酶時(shí)發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸和脂多糖（LPS）均能誘導(dǎo)出一種COX-2變異體蛋白（COX-3），雖然已經(jīng)持續(xù)研究10余年，但其具體作用機(jī)制，以及是否能夠應(yīng)用到臨床等問題一直存在爭(zhēng)議。就COX兩種同工酶作用機(jī)制而言，COX-2在炎癥刺激后高表達(dá)，COX-1則對(duì)炎性刺激無反應(yīng)[34]。因此，在不影響COX-1的前提下，最大限度地抑制COX-2，就意味著獲得既安全又有效的最佳效果。

綜上所述，在提高NSAIDs治療AS的臨床療效的同時(shí)，降低胃腸道損害等不良反應(yīng)，在二者之間尋求一個(gè)平衡點(diǎn)，是今后NSAIDs研究的主要方向。此外，還需進(jìn)一步開拓研究視野，尋求新的給藥途徑、開發(fā)新的藥物劑型亦是今后研究的熱點(diǎn)。

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收稿日期：2014-11-14；修回日期：2014-12-25