楊小靜等

【摘 要】 以補(bǔ)體激活途徑為切入點(diǎn)，分別從系統(tǒng)性紅斑狼瘡與C1q及抗C1q抗體，與C3、C4，與MBL，與補(bǔ)體因子H，與補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的關(guān)系，探討近年來(lái)系統(tǒng)性紅斑狼瘡與補(bǔ)體的相關(guān)性的研究方向和現(xiàn)狀，從而了解補(bǔ)體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用機(jī)制，為今后進(jìn)一步研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后提供一定的科研思路與方法，以及更好地提高其臨床療效。

【關(guān)鍵詞】 紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；補(bǔ)體；相關(guān)性；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.016

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身性免疫性疾病，確切病因不明，可累及皮膚、漿膜、關(guān)節(jié)、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，病理表現(xiàn)為自身抗體及免疫復(fù)合物沉積。SLE的患病率因人群而異，全球平均患病率12/10萬(wàn)～39/10萬(wàn)，北歐大約為40/10萬(wàn)，黑人患病率100/10萬(wàn)。我國(guó)患病率為13/10萬(wàn)～

70.41/10萬(wàn)，以女性多見(jiàn)，尤其是20～40歲的育齡女性[1]。

補(bǔ)體（complement，C）系統(tǒng)包括30余種組分，廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面，是一個(gè)具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，也是參與固有免疫應(yīng)答的重要免疫效應(yīng)分子[2]。補(bǔ)體系統(tǒng)功能的缺陷，包括組分的缺失或功能的失常，都會(huì)對(duì)組織產(chǎn)生損傷。激活補(bǔ)體系統(tǒng)是防止免疫復(fù)合物損傷的第一步[3]。SLE組織損傷的機(jī)制可能是免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)引起，其中Ⅱ型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)，能夠?qū)е卵a(bǔ)體消耗增多。

筆者中文檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data），檢索項(xiàng)為主題，檢索詞為“補(bǔ)體”和“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”或“SLE”或“狼瘡腎炎”，檢索時(shí)間不限。英文檢索Pubmed，檢索內(nèi)容為“complement and systemic lupus erythematosus or SLE”，對(duì)近年來(lái)SLE與補(bǔ)體的相關(guān)性研究綜述如下。

1 SLE與經(jīng)典激活途徑

目前，大多研究報(bào)道SLE發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑中的C1q、C3、C4成分水平有密切聯(lián)系。

1.1 SLE與C1q及抗C1q抗體的關(guān)系 C1q是補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑第一組分的第一個(gè)反應(yīng)亞基，其分子結(jié)構(gòu)、數(shù)量及功能的正常，是維持體內(nèi)循環(huán)免疫復(fù)合物的正常清除，防止組織免疫性損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[3]。C1q的缺陷將會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑不能進(jìn)行，免疫復(fù)合物清除障礙，細(xì)胞凋亡緩慢，死亡的細(xì)胞清除拖延，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更多的抗體，這可能是導(dǎo)致SLE發(fā)病的機(jī)制之一[4]。

SLE患者C1q降低的另一個(gè)原因是存在大量的自身抗體即抗C1q抗體。當(dāng)血清中C1qAb水平較高時(shí)，C1qAb與C1q的膠原樣區(qū)結(jié)合，形成C1q-C1q抗體復(fù)合物[5]，促進(jìn)免疫吞噬及局部炎癥介質(zhì)釋放，增加局部免疫復(fù)合物形成，導(dǎo)致組織損傷。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，29%～60%的SLE患者血清中存在抗C1q抗體高表達(dá)，而它與活動(dòng)性狼瘡腎炎的關(guān)系較抗ds-DNA抗體、低補(bǔ)體血癥更為密切[6-8]，一定程度上反映了病情活動(dòng)性和腎臟受損程度，可作為判斷SLE病情活動(dòng)的指標(biāo)和狼瘡活動(dòng)程度以及檢測(cè)患者抗C1q抗體水平，對(duì)SLE患者的隨訪可能很有價(jià)值。同時(shí)，Akhter等[9]

發(fā)現(xiàn)，抗C1q是表現(xiàn)最好的潛在生物標(biāo)志物，與改良selena-sledai腎活動(dòng)評(píng)分顯著相關(guān)。Trad等[10]

認(rèn)為，抗C1q和腎損害或嚴(yán)重的腎炎之間沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)，還不清楚狼瘡性腎炎的臨床癥狀與血清抗C1q Abs是否存在相關(guān)性[11]。筆者認(rèn)為，SLE與抗C1q抗體的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究，特別是SLE導(dǎo)致的腎臟損害是否與其有關(guān)聯(lián)。

1.2 SLE與C3、C4的關(guān)系 C3是補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典激活和替代激活途徑過(guò)程的關(guān)鍵成分。很早就有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體水平的降低不總是與SLE的活動(dòng)性相關(guān)，但補(bǔ)體的下降與SLE累及腎臟及血液系統(tǒng)相關(guān)[12]。因此，可以認(rèn)為血清補(bǔ)體C3降低與SLE有密切關(guān)系，可能由于補(bǔ)體激活導(dǎo)致C3消耗，亦或者SLE損害肝臟造成C3合成不足[13]。

C4是經(jīng)典途徑中第2個(gè)被激活的補(bǔ)體分子，一定程度上也反映了SLE患者病情的變化，其水平變化可作為SLE疾病活動(dòng)性的重要指標(biāo)[14]。從基因水平研究發(fā)現(xiàn)，SLE易感危險(xiǎn)性的增加與總C4的兩個(gè)拷貝數(shù)相關(guān)。在中國(guó)漢族SLE患者中，同樣發(fā)現(xiàn)了C4基因CNV低拷貝是SLE的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而高C4拷貝是對(duì)抗疾病的一個(gè)保護(hù)因

素[15]。Boteva等[16]發(fā)現(xiàn)，基因決定的部分C4缺乏狀態(tài)不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，只是顯示與SLE關(guān)聯(lián)，但不獨(dú)立易患本病。

2 SLE與凝集素途徑

凝集素途徑又稱MBL途徑（MBL pathway），

指血漿中甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-blinding lectin，

MBL）或纖維膠原素（ficolin，F(xiàn)CN）等直接識(shí)別病原體表面糖結(jié)構(gòu)，依次活化MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease，MASP）、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑中相同的C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程[2]。

近年來(lái)，人們就MBL血清水平、MBL基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性進(jìn)行了大量研究，證明MBL基因多態(tài)性、MBL低水平與感染性疾病直接相關(guān)，可能是造成許多自身免疫性疾病（如SLE）的根本原因之一[17-18]。血清中MBL的質(zhì)量分?jǐn)?shù) < 250 ng·mL-1

或血清MBL水平 < 2.0 mL時(shí)，個(gè)體患SLE的危險(xiǎn)性要增大很多，并與SLE的臨床表現(xiàn)、經(jīng)典的血清學(xué)指標(biāo)及疾病活動(dòng)性指數(shù)存在很強(qiáng)的相關(guān)性[17]。

MBL低水平與SLE相關(guān)性得到大量文獻(xiàn)研究證明，而對(duì)于基因多態(tài)性是否與SLE的發(fā)病機(jī)制或疾病活動(dòng)有關(guān)系并沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)可。多數(shù)研究證實(shí)，MBL的基因多態(tài)性與患SLE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且認(rèn)為人類MBL外顯子1區(qū)3個(gè)位點(diǎn)的突變以第54位

密碼子的突變?yōu)橹鱗18-19]。不過(guò)也有未發(fā)現(xiàn)這樣的關(guān)系，只是認(rèn)為MBL變異等位基因純合子可能是一個(gè)弱的疾病修飾因子，特別是腎臟受累的SLE患者[20]。

3 SLE與旁路途徑

補(bǔ)體因子H（complement factor h，CFH）是補(bǔ)體系統(tǒng)旁路激活途徑的關(guān)鍵抑制因子，控制C3轉(zhuǎn)化酶的生成和穩(wěn)定性，CFH缺乏可導(dǎo)致C3過(guò)度激活，使血清C3降低。CFH的水平降低可能參與狼瘡性腎炎的發(fā)病過(guò)程，與狼瘡性腎炎腎臟損傷程度可能有關(guān)[21]。對(duì)于SLE伴有冠心病患者血清中的CFH呈現(xiàn)低水平，它與三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、空腹血糖及CRP無(wú)關(guān)[22]。國(guó)外研究也發(fā)現(xiàn)，由于基因缺陷造成CFH減少或缺如，可導(dǎo)致膜增殖性腎小球腎炎等疾病的發(fā)生[23]，CFH的減少可能參與SLE的發(fā)病過(guò)程，特別與SLE造成腎臟損傷有關(guān)，是導(dǎo)致SLE患者低補(bǔ)體血癥的因素之一，在一定程度上反映疾病活動(dòng)，為今后深入研究本病的發(fā)病及治療提供了新的思路。

4 SLE與補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白

Hansch[24]在1993年把調(diào)節(jié)人類補(bǔ)體活動(dòng)并在活體上阻止組織損傷的蛋白命名為補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白。分為血漿蛋白（H因子、Ⅰ因子、C1抑制物、鹽酸糖蛋白Clusterin 、S蛋白）和細(xì)胞膜相關(guān)蛋白（衰變加速因子DAF、膜輔助因子蛋白MCP、補(bǔ)體受體1 、補(bǔ)體受體2、CD59、嚙齒目蛋白Crry）兩部分，其作用主要通過(guò)控制補(bǔ)體過(guò)度活化防止宿主細(xì)胞損傷，目前，膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD59的研究最為廣泛。

4.1 SLE與CD55 CD55又稱衰變加速因子

（decayaccelerating factor，DAF），其染色體定位于人類染色體1q32上，其分子量大小約70～83 Kb，

含有4個(gè)短的一致重復(fù)序列（SCR），為糖基磷脂酰肌醇（GPI）附著于胞膜的糖蛋白，普遍存在于體內(nèi)各種組織，主要功能是同C2競(jìng)爭(zhēng)與C4b結(jié)合，從而抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成并促進(jìn)其分解，限制C3的沉積，從而抑制補(bǔ)體C3的激活，進(jìn)而抑制補(bǔ)體的經(jīng)典及旁路的激活[25]。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CD55被抗體中和后，腎小球上皮細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用更加敏感，表明CD55在維持腎小球正常功能方面有重要作用；同時(shí)又發(fā)現(xiàn)，CD55可抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的溶破[26]。國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，在22例IgA腎病、6例膜性腎病、6例狼瘡性腎炎患者的腎小球系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、包曼氏囊、近曲小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞有DAF、C3和/或DAF mRNA、C3 mRNA的表達(dá)，認(rèn)為DAF和C3之間的平衡是決定腎炎進(jìn)展與否的重要因素[27]。除此之外，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、生長(zhǎng)因子、凝血酶、佛波醇（PMA）、他汀類藥物能上調(diào)CD55，而干擾素-γ（IFN-γ）能下調(diào)CD55[28]。

綜上所述，DAF過(guò)高的表達(dá)可能會(huì)抑制機(jī)體免疫機(jī)能，而對(duì)于缺失可能會(huì)造成補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，可在一定程度上反映SLE的疾病活動(dòng)[29]。

4.2 SLE與CD59 CD59是一種糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨型的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，它是一個(gè)多功能的分子，其主要作用是與新生補(bǔ)體攻膜復(fù)合物中的C8和/或C9結(jié)合從而抑制補(bǔ)體的活化。它廣泛分布于造血生成細(xì)胞、非造血生成細(xì)胞及多種組織細(xì)胞表面，并可以游離形式存在于尿液、唾液、淚液等多種體液中。

有學(xué)者報(bào)道，CD59的活性位點(diǎn)定位于蛋白質(zhì)包含短螺旋的一側(cè)（Phe23、Asp24、Trp40、Arg53、Leu54、Glu56和Tyr61）[30]。目前研究認(rèn)為，CD59分子N-連糖鏈的功能可能主要有3個(gè)方面的功能：①間隔和定位CD59于細(xì)胞表面和保護(hù)分子免受蛋白酶消化；②CD59分子N-連糖鏈可能會(huì)阻止CD59在膜上的聚集，通過(guò)限制這種蛋白間相互作用，影響CD59在那些GPI錨蛋白動(dòng)態(tài)平衡地與孤立的個(gè)別分子相聯(lián)系的膜微區(qū)所在的細(xì)胞膜上的分布；③龐大的N-連糖鏈可能具有阻止胞外區(qū)被蛋白酶解的作用[31]。國(guó)外研究報(bào)道，1/3微小病變、1/2膜性腎病和IgA腎病、Ⅳ型狼瘡性腎炎患者的CD59表達(dá)增加，同時(shí)，CD59過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞抵抗細(xì)胞溶解和膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）的攻擊能力也顯著增強(qiáng)[31-32]。

在SLE彌漫增殖性腎小球腎炎時(shí)，腎小球毛細(xì)血管壁的CD59表達(dá)增加，可能是對(duì)抗補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷的一種保護(hù)機(jī)制[26]。然而在膜性腎病中主腎小球CD59的表達(dá)降低，尿CD59的含量升高，可能是由于補(bǔ)體攻擊導(dǎo)致CD59從腎小球上皮細(xì)胞流失造成的，不過(guò)具體作用機(jī)制尚不清楚[33]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人體紅細(xì)胞CD59與尿CD59明顯不同之處在于檢測(cè)到了O-聚糖NeuN Acα2-3Galβ1-3GalN Ac和Galβ1-3（NeuN Acα2-3）GalN Ac，且提示O-連糖鏈可能連于殘基Thr51和Thr52[34]。還有研究發(fā)現(xiàn)， TNF-α、IL-1β、IL-6、PMA還能上調(diào)CD59[28]。這些研究表明，在體條件下，CD59在腎小球受到補(bǔ)體攻擊時(shí)，具有重要的保護(hù)作用。

4.3 SLE與補(bǔ)體受體1型（CR1） CR1即CD35，

是一個(gè)廣泛研究的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，常表達(dá)于紅細(xì)胞、白細(xì)胞及足細(xì)胞上的膜受體，C3b和C4b為其配體，在清除被覆有C3b和C4b的免疫復(fù)合物及病原中起重要作用[35]。

SLE屬于免疫復(fù)合物型自身免疫性疾病，紅細(xì)胞CR1補(bǔ)體系統(tǒng)活化的調(diào)控，可將循環(huán)免疫復(fù)合物運(yùn)送至肝脾巨噬細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)加以清除，并通過(guò)對(duì)補(bǔ)體C3b的降解作用，使其變?yōu)闊o(wú)活性的補(bǔ)體分子C3b、C3bg。SLE患者紅細(xì)胞CR1數(shù)量和活性下降是引起炎癥反應(yīng)的重要原因之一[36]。

夏蓉暉等[37]發(fā)現(xiàn)，SLE患者組紅細(xì)胞CR1表達(dá)明顯低于健康對(duì)照組，活動(dòng)期組紅細(xì)胞CR1表達(dá)明顯低于穩(wěn)定期組，患者SLEDAI積分與CR1表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。活動(dòng)期SLE患者的紅細(xì)胞CR1免疫識(shí)別、黏附清除CIC能力下降，可能是免疫發(fā)病機(jī)制過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。免疫球蛋白（IgG及C-G）水平升高及RBC、HGB、HCT降低可能與E-CR1水平進(jìn)一步降低有關(guān)，從而使SLE病情加重[38]。郭峰等[36]將SLE患者紅細(xì)胞CR1活性低下分為原發(fā)型、繼發(fā)型和混合型，這種CR1免疫活性的差異可反映疾病的活動(dòng)狀況。SLE患者紅細(xì)胞CR1表達(dá)的變化與疾病活動(dòng)有明顯的相關(guān)性，CR1的改變可作為評(píng)判SLE活動(dòng)的指標(biāo)之一。

4.4 SLE與補(bǔ)體受體2型（CR2） CR2即CD21，

是表達(dá)于B細(xì)胞表面的糖蛋白，在對(duì)外源性抗原及對(duì)SLE核抗原的自身免疫發(fā)展中起中心作用[35]。CR2在維持對(duì)自身抗原如ss-DNA、ds-DNA、染色體和組蛋白的耐受及實(shí)驗(yàn)性SLE的發(fā)展中起重要的作用[39]。

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)因素和調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，將有助于對(duì)補(bǔ)體過(guò)度活化相關(guān)病理生理的理解并為SLE的治療提供新方向。特別是靶向補(bǔ)體抑制療法的發(fā)展，將補(bǔ)體抑制物特異性導(dǎo)向補(bǔ)體活化位點(diǎn)和病理?yè)p傷部位，提高作用特異性，從而減少可能導(dǎo)致嚴(yán)重系統(tǒng)性補(bǔ)體抑制的副作用，特別是像SLE這種需要長(zhǎng)期運(yùn)用補(bǔ)體抑制劑的疾病[40]。

5 小 結(jié)

目前，大多研究認(rèn)為，免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)是引起SLE組織損傷的主要機(jī)制。無(wú)論臨床觀察還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，補(bǔ)體激活途徑早期成分的水平異常與SLE的發(fā)生密切相關(guān)，是疾病的易感因素之一。補(bǔ)體成分在SLE發(fā)病中的作用具有雙重性，一方面，補(bǔ)體蛋白缺陷或水平低下個(gè)體易患SLE；另一方面，補(bǔ)體活化的直接作用和對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響可加重SLE的病理?yè)p害，影響SLE病程的發(fā)展和臨床表現(xiàn)[41]。筆者基于補(bǔ)體的3條激活途徑闡述了C1q、抗C1q抗體、C3、C4、血清MBL的水平、MBL基因多態(tài)性、補(bǔ)體因子H、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體與SLE的相關(guān)性，但過(guò)多局限在補(bǔ)體成分和補(bǔ)體活化產(chǎn)物，而對(duì)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體的水平和基因變異等方面分析甚少。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)與SLE的發(fā)病有關(guān)，不過(guò)對(duì)于這方面的報(bào)道不多，有待進(jìn)一步研究與探討。有望豐富SLE的診斷、預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)，以及未出現(xiàn)針對(duì)疾病靶位點(diǎn)的特異性補(bǔ)體治療，同時(shí)又不損害患者的免疫防御系統(tǒng)[26]。

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收稿日期：2014-11-13；修回日期：2014-12-08