付長龍　劉獻祥

【摘 要】 中藥多糖可有效抑制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。鑒于中藥多糖對治療骨關(guān)節(jié)炎的確切機制尚未完全闡明，現(xiàn)就其可能機制進行探討，以期為其應(yīng)用于臨床防治骨關(guān)節(jié)炎提供科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；多糖；中藥；作用機制

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.012

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是影響人類健康最常見的關(guān)節(jié)疾患之一，主要病理特征為關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨贅增生[1]。OA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”

“骨痹”范疇，目前對其病因病機認識基本一致，本虛標實、本痿標痹，以肝腎虧虛為本，以風(fēng)寒濕為標，故將益肝腎、祛風(fēng)濕作為治療OA的根本法則[2]。OA的治療手段頗多，但都集中于控制癥狀、延緩病程上，目前尚缺乏特效療法，對其治療已成為世界性難題之一[3-4]。

多糖是存在于自然界的醛糖或酮糖通過糖苷鍵連接在一起的聚合物，是一切生命有機體必不可少的成分，它與維持生命的種種生理機能有著密切的聯(lián)系。多糖類化合物不僅是天然產(chǎn)物的主要構(gòu)成成分和能量供應(yīng)物質(zhì)，也具有廣泛和重要的生物活性，例如提高機體免疫力，具有明顯的抗氧化、抗凝血、抗病毒能力等。多糖的這些生物活性，對生物體起著重要作用，現(xiàn)已成為許多學(xué)科研究的熱點[5]。

近年來，中藥多糖被廣泛應(yīng)用于OA的防治，尤以益肝腎、祛風(fēng)濕類中藥多糖療效突出[6]。不同種類的中藥多糖不僅具有多糖的共性，其在治療OA上也具有各自的特殊療效。鑒于目前OA發(fā)病機制尚未完全清楚，現(xiàn)就其具體病機進行探討，以期為中藥多糖在臨床防治OA方面提供理論依據(jù)。

1 中藥多糖的藥理研究進展

多糖又稱多聚糖，是一種廣泛存在于高等植物、真菌、藻類、細菌和動物細胞膜上的生物大分子。迄今為止，已有300多種多糖類化合物從天然產(chǎn)物中被提取出來，其中從植物，尤其是從中藥中提取的水溶性多糖最為重要。通過對傳統(tǒng)中藥中多糖成分的分離和純化，對它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥理功效，以及作用機制都進行了多方面的研究。大量研究表明，中藥多糖具有廣泛的生物藥理活性，不僅具有提高免疫功能、抗腫瘤、抗病毒、降血糖、降血脂等藥理作用，而且來源廣泛，細胞毒性低[7]。多糖還是一種生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑，具有抗衰老作用[8]。此外，中藥多糖可顯著改善缺氧對神經(jīng)細胞生長的影響，具有保護神經(jīng)元作用[9]。

在疾病研究與應(yīng)用方面，中藥多糖也發(fā)揮了重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖對糖尿病大鼠的細胞免疫、體液免疫及巨噬細胞功能均有顯著的增強作

用[10]，紅芪多糖可抑制人肺腺癌A549細胞增殖及凋亡的關(guān)鍵調(diào)控蛋白質(zhì)[11]，而黃芪多糖可能通過改善神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白水平的異常表達，進而改善學(xué)習(xí)記憶能力，為防治老年性癡呆提供新渠

道[12]。許多中藥多糖單用或與其他中藥多糖成分配伍應(yīng)用時，不僅能夠明顯改善局部微循環(huán)、降低骨內(nèi)壓、清除氧自由基、抑制滑膜炎癥、抑制軟骨細胞凋亡、調(diào)節(jié)異常的細胞因子等，還能糾正患者免疫臟器的病理變化，改善關(guān)節(jié)滑膜病變，有效抑制OA的發(fā)生和發(fā)展[13-14]。因此對中藥多糖的研發(fā)將成為防治OA的重要方向之一。

2 中藥多糖對OA的防治機制

近年來，國內(nèi)外就中藥多糖防治OA的作用進行了廣泛的研究，取得了一定的進展，逐漸從緩解癥狀向發(fā)病機制深入，進一步揭示中藥多糖防治OA的客觀內(nèi)在規(guī)律。

2.1 改善局部微循環(huán)，降低骨內(nèi)壓 骨內(nèi)靜脈淤滯引起的骨內(nèi)高壓是膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，

KOA）的重要病理變化，其中骨內(nèi)靜脈淤滯是引起骨內(nèi)高壓的主要因素[15]，骨內(nèi)靜脈淤滯導(dǎo)致骨內(nèi)壓升高，血流量減少，組織缺氧缺血，分壓下降，滲出增加，引起組織水腫及微循環(huán)血液的濃縮，又進一步促進骨內(nèi)高壓，從而形成惡性循環(huán)，破壞了組織的正常理化環(huán)境，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨母細胞活動紊亂，產(chǎn)生的軟骨基質(zhì)水平下降，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變。中藥多糖能夠加快微循環(huán)，改善靜脈淤滯，降低骨內(nèi)壓，可使OA的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。邱玉芳等[16]探討靈芝多糖對小鼠微循環(huán)及耐缺氧的影響，通過灌胃，觀察對小鼠耳廓、腦膜血流速度、血流量及耐缺氧的作用，結(jié)果顯示，靈芝多糖口服液具有改善微循環(huán)、增加耐缺氧的能力。

2.2 清除氧自由基 氧自由基對軟骨細胞的影響主要表現(xiàn)在3個方面：抑制軟骨細胞增殖，引起軟骨細胞死亡；抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖的合成，促進基質(zhì)中蛋白多糖的降解；抑制軟骨細胞膠原的合

成[17]。張海容[18]研究沙棘果皮多糖清除氧自由基的活性表明，沙棘多糖對·OH和O2-有較顯著的清除能力，且多糖質(zhì)量濃度增大時，兩種自由基清除率增加，呈量效關(guān)系。相關(guān)研究表明，人參多糖還能顯著增加OA狀態(tài)下血清中的超氧化物歧化酶活性，降低血清和關(guān)節(jié)滑膜中丙二醛的含量，具有明顯的抗氧化活性和保護軟骨細胞作用[19]。

2.3 抑制滑膜炎癥 滑膜主要分布在關(guān)節(jié)內(nèi)表面，由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，具有濕潤和潤滑關(guān)節(jié)的作用。OA的早期病變以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主，滑膜的炎性介入是加速軟骨退變和誘發(fā)臨床癥狀的重要因素之一[20]?；ぱ装Y的病理表現(xiàn)為滑膜組織襯里層增厚，間質(zhì)層炎癥細胞浸潤和新生血管形成，因此抑制滑膜炎癥及增生，對防止OA的形成與發(fā)展起著非常重要的作用[21]。劉軍等[22]通過對關(guān)節(jié)炎大鼠模型進行關(guān)節(jié)腔注射不同濃度的當(dāng)歸多糖后發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，各治療組間質(zhì)充血和水腫程度改善，滑膜內(nèi)膜下層炎性細胞逐漸減少并可有效降低其纖維化程度。

2.4 抑制軟骨細胞凋亡 軟骨細胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細胞，軟骨細胞在軟骨形成、代謝及修復(fù)中起著重要的作用。關(guān)節(jié)軟骨細胞增殖和凋亡正常情況下處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使關(guān)節(jié)軟骨在總體上保障其細胞數(shù)量及形態(tài)和功能的穩(wěn)定。軟骨細胞過度凋亡可引起關(guān)節(jié)軟骨破壞，導(dǎo)致OA等關(guān)節(jié)軟骨疾病，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變薄，關(guān)節(jié)下骨變硬、增厚，是軟骨退變發(fā)展成KOA的重要原因之一。此外，軟骨細胞凋亡存在的區(qū)域，基質(zhì)中蛋白多糖含量明顯減少，軟骨細胞合成功能有可能受損。因此，抑制軟骨細胞凋亡，則有可能是防治OA關(guān)鍵途徑之一。黃濤等[23]研究巴戟天多糖對體外培養(yǎng)兔軟骨細胞凋亡的影響，采用由全反式維甲酸（RA）誘導(dǎo)的軟骨細胞凋亡模型，流式細胞術(shù)檢測凋亡軟骨細胞凋亡率、應(yīng)用Realtime PCR對凋亡相關(guān)基因bcl-2、

bax的表達等進行觀察，實驗結(jié)果證實，巴戟天多糖的應(yīng)用可以顯著降低由于應(yīng)用全反式維甲酸（RA）而引起的軟骨細胞凋亡率。

2.5 調(diào)節(jié)軟骨細胞周期與促進增殖 細胞增殖是生物體的重要生命特征，細胞以分裂的方式進行增殖，是生物體生長、發(fā)育、繁殖和遺傳的基礎(chǔ)。OA的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為生物和力學(xué)共同因素的相互作用是其發(fā)病的主要原因，而軟骨退變與破壞是OA病理進程的根本原

因[24]。關(guān)節(jié)軟骨主要由軟骨細胞和軟骨基質(zhì)構(gòu)成，軟骨細胞能感受關(guān)節(jié)內(nèi)微環(huán)境的變化而做出應(yīng)答，調(diào)整細胞外基質(zhì)分解和合成的動態(tài)平衡，以維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定[25-26]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細胞增殖能力在關(guān)節(jié)軟骨的形成、新陳代謝及損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[27-28]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天-杜仲多糖影響軟骨細胞增殖與藥物濃度有關(guān)，低濃度能顯著促進軟骨細胞增殖，而高濃度則抑制軟骨細胞增殖[29]。同時，中藥多糖在調(diào)控細胞周期、促進軟骨細胞增殖方面也具有重要作用。YU等[30]研究發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖可以調(diào)控軟骨細胞的G1/S期，通過上調(diào)CyclinD1、CDK4、CDK6基因與蛋白的表達來促進軟骨細胞的增殖。

2.6 調(diào)節(jié)代謝相關(guān)細胞因子水平表達 細胞因子是一種存在于細胞外的小分子多肽，是炎癥感染和免疫性疾病的重要介質(zhì)。研究表明，細胞因子在OA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，尤其在促進滑膜炎癥、滑膜纖維化、軟骨降解中起多種作用[31]。代謝相關(guān)細胞因子與OA軟骨產(chǎn)生不可逆的纖維化及與軟骨的自行修復(fù)能力密切相關(guān)，而其水平的異常表達會誘導(dǎo)軟骨細胞釋放基質(zhì)降解酶，促使細胞肥大和加速凋亡，從而造成關(guān)節(jié)軟骨的退變[32]。中藥多糖能夠調(diào)節(jié)代謝相關(guān)細胞因子水平的表達，對延緩軟骨退變有重要意義。骨橋蛋白（OPN）作為與OA代謝相關(guān)的細胞因子，是一種非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，常存在于OA患者的軟骨及滑液

中[33]。研究發(fā)現(xiàn)，OPN指標與OA的嚴重程度呈正相關(guān)[34]。鄒來勇等[35]采用ELISA檢測關(guān)節(jié)滑液中OPN的含量及免疫組化法檢測骨OPN的含量后發(fā)現(xiàn)，治療組OPN的含量明顯下降，提示牛膝多糖能夠有效降低OPN含量，從而促進OA的修復(fù)。

3 小 結(jié)

總之，OA的病理病因十分復(fù)雜，依然是困擾醫(yī)學(xué)界的難題之一。目前，應(yīng)加強中藥特別是中藥多糖對OA的理論研究和實驗研究，不斷探索其治療機制，并繼續(xù)完善中藥多糖分離提純及檢測技術(shù)，以期為今后準確解析其化學(xué)結(jié)構(gòu)并分離提純有效化學(xué)成分提供技術(shù)支持。同時，應(yīng)積極進行與OA相關(guān)的細胞與動物實驗，為中藥多糖進入臨床試驗提供必要的理論依據(jù)。隨著科研工作的深入研究，相信中藥多糖將作為一類新型獨特的藥物，在治療OA上發(fā)揮更大的作用，這也將不斷豐富和發(fā)展中醫(yī)藥理論和中醫(yī)藥事業(yè)。

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收稿日期：2014-11-10；修回日期：2015-01-19