王保芹

【摘 要】 肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)， 是發(fā)展至肝硬化可逆轉(zhuǎn)的最后階段。研究表明，西藥對肝纖維化的治療缺乏穩(wěn)定性；近年來， 中醫(yī)藥在診治和研究肝纖維化方面效果顯著， 主要體現(xiàn)在對病因病機、臨床治療、實驗室研究等方面。本文就中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)藥；肝纖維化

【中圖分類號】R256.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）13-0018-02

肝纖維化可作為一個病名（ K74.001），但主要是一個現(xiàn)代組織病理學(xué)概念，是肝硬化病程中必不可少的環(huán)節(jié)，是由各種致病因子（常見的病因為病毒性肝炎、酒精性、非酒精性脂肪性肝炎、藥物或化學(xué)毒物、寄生蟲、遺傳或代謝性疾病等） 引起肝臟的損傷和炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM） 的產(chǎn)生增多，降解減少而引起肝纖維化，其中星狀細(xì)胞（HSC） 的活化是關(guān)鍵。肝纖維化是肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的慢性、漸進(jìn)性的病理過程，是各種肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段和共同病理途徑[1]。本文從肝纖維化的病因病機、肝纖維化的治療，包括單藥、經(jīng)方驗方、自擬方劑治療肝纖維化的現(xiàn)狀綜述如下。

1 肝纖維化的病因病機

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)的概念，其病因病機較為復(fù)雜，且證候多變，常以脅痛、黃疸、脅下結(jié)塊、腹脹等為主要臨床表現(xiàn)。鄭其進(jìn)[2]等認(rèn)為本病多因先天不足，外感濕熱疫毒之邪，或飲酒過度釀生濕熱，羈留不去，復(fù)因情志不暢，肝氣郁結(jié)，漸至肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血津液相搏結(jié)而致氣滯血瘀痰阻，肝絡(luò)不利，發(fā)為此病。駱歡歡[3]等認(rèn)為肝瘀正虛貫穿肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程的的始終。其中肝瘀多緣于熱灼血瘀、氣滯血瘀或陰虧血瘀，故其治療當(dāng)重視在活血化瘀的基礎(chǔ)上或清熱、或行氣、或養(yǎng)陰；正虛則以肝郁脾虛、脾胃氣虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛多見，治療當(dāng)重視健脾疏肝、滋養(yǎng)肝腎、氣陰雙補等。陳國中[4]等認(rèn)為酒食、情志、濕熱疫毒、蠱毒等多種病因侵襲肝臟，留而不去，肝失疏泄，藏血失職，氣滯血瘀，同時肝脾不和，脾失健運，濕停聚痰，瘀責(zé)之肝，痰責(zé)之脾，瘀痰互結(jié)。故而肝纖維化的病機主要是瘀血阻滯，痰濕停聚，進(jìn)而導(dǎo)致瘀痰互結(jié)。目前多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為肝纖維化的病因病機為濕、熱、毒、瘀、痰、郁、虛作用于肝經(jīng)，使絡(luò)脈瘀阻，病變涉及肝脾腎三臟[5]，治療上多從活血化瘀、益氣健脾、軟堅散結(jié)、養(yǎng)血柔肝、清熱利濕、滋陰潛陽等幾個方面著手。

2 肝纖維化的治療

2.1 單味中藥治療肝纖維化 甘子明等[6]觀察了中藥小茴香對大鼠肝纖維化的預(yù)防作用，得出中藥小茴香具有抑制大鼠肝臟炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)纖維化肝臟中膠原降解及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用，其作用機制可能與小茴香抑制脂質(zhì)過氧化及HSC活化與增殖有關(guān)。趙文麗等[7]進(jìn)行了紅花對實驗性大鼠肝纖維化的影響的實驗研究，發(fā)現(xiàn)紅花治療組大鼠肝組織纖維化程度計分、血清HA、LN、PCⅢ濃度、肝組織中Desmin染色陽性細(xì)胞面積低于CCl4對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。證實紅花可通過多個環(huán)節(jié)抑制肝纖維化，早期應(yīng)用可能對肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展具有一定的防治作用，且不會產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。王登妮等[8]通過觀察黃芪對肝纖維化過程中血漿內(nèi)毒素水平的影響來探討黃芪抗肝纖維化的作用機制。證實黃芪在抑制大鼠肝纖維化過程中，可降低血漿內(nèi)毒素、血清ALT、肝組織MDA等水平，從而具有抗肝纖維化作用。陳斌等[9]通過實驗研究當(dāng)歸抗肝纖維化的作用及機理，得出當(dāng)歸尤其是小劑量具有明顯提高肝細(xì)胞SOD、降低MDA的作用（P<0.05），并能提高肝細(xì)胞膜ATP酶（ATPase）活性（P<0.05）。證實當(dāng)歸具有明顯的抗肝纖維化作用，且小劑量優(yōu)于大劑量。任明等[10]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝纖維化損傷時，肝組織HYP含量及MAO活性明顯增加，而苦瓜可降低肝組織HYP含量及MAO活性，提示苦瓜能降低肝纖維化的活躍和進(jìn)展程度。此外還得出苦瓜能減輕肝脂肪變性，減少膠原纖維增生，證實苦瓜具有較好的抑制膠原蛋白合成，減輕肝損傷和肝纖維化的作用。楊先振等[11]通過實驗觀察虎杖水煎液對四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化的作用，得出虎杖能減輕肝細(xì)胞的損傷，減少ECM沉積，減緩或阻止肝纖維化進(jìn)程，此作用可能與虎杖良好的抗氧化作用有關(guān)，其可通過提高抗自由基能力，減少脂質(zhì)過氧化，在肝纖維化形成的早期減輕肝細(xì)胞的損傷，并在纖維化的發(fā)展過程中通過減少MDA，從而防比肝纖維化的進(jìn)展。陳艷軍等[12]發(fā)現(xiàn)玉米須能有效地抑制肝纖維化的發(fā)展，其機制可能是通過下調(diào)肝組織內(nèi)Smad3mRNA 表達(dá)，降低ECM的分泌而達(dá)到的。李娟等[13]實驗研究發(fā)現(xiàn)三棱、莪術(shù)聯(lián)用可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白bax、bcl-2表達(dá)，抑制肝纖維化大鼠的肝細(xì)胞凋亡，從而起到抗肝纖維化作用。

2.2 經(jīng)方驗方治療肝纖維化 張曉麗[14]通過實驗研究桂枝茯苓丸對大鼠肝纖維化的防治作用，得出桂枝茯苓丸可有效的防治大鼠纖維化，顯著降低模型大鼠血清HA含量，減輕肝臟膠原纖維增生程度。陳園[15]等進(jìn)行了當(dāng)歸補血湯對大鼠肝纖維化與肝臟脂質(zhì)過氧化的影響的實驗研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯能顯著改善模型大鼠的異常肝功能，降低肝組織TG、MDA及HyP含量，降低I型膠原表達(dá)，減輕肝組織膠原沉積與肝細(xì)胞脂肪炎性變，證實當(dāng)歸補血湯有良好的抗脂肪性肝炎及抗肝纖維化作用。茹清靜等[16]將60例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機分為兩組，治療組（28例）采用口服血府逐瘀湯加常規(guī)護(hù)肝治療，對照組（32例）只用常規(guī)護(hù)肝治療，3個月后發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清肝纖維化指標(biāo)（HA、PCIII、LN）和門脈主干血流動力學(xué)指標(biāo)中平均血流速度、血流量等參數(shù)均有改善（P<0.05或P<0.01），與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。證實血府逐瘀湯對慢性乙型肝炎纖維化有一定的治療作用。陳丹丹等[17]采用小柴胡湯治療慢性乙型肝炎纖維化36例，證實小柴胡湯可明顯改善肝功能及肝纖維化指標(biāo)，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，對乙肝病毒標(biāo)志物及 HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率也有明顯改善，并具有副作用少、使用安全等優(yōu)點。慕永平[18]等通過實驗探討下瘀血湯對進(jìn)展期四氯化碳（CCl4）大鼠肝纖維化的干預(yù)作用，得出下瘀血湯能顯著抑制造模因素持續(xù)刺激條件下進(jìn)展期肝纖維化的發(fā)展，并且療效優(yōu)于小柴胡湯，為臨床治療肝纖維化提供有力證據(jù)。高天曙[19]通過實驗證實一貫煎可顯著降低肝纖維化指標(biāo)，減輕 CCl4導(dǎo)致的肝組織病理損害，從而阻斷肝纖維化進(jìn)程，起到修復(fù)肝細(xì)胞的療效。

2.3 自創(chuàng)方劑治療肝纖維化 王道春[20]自擬保肝化纖湯（主要由丹參、黃芪、三七、生地黃、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、雞血藤、桃仁、紅花等組成）治療慢性肝病肝纖維化患者42例，三個月后進(jìn)行療效評價，得出該方能顯著改善患者臨床癥狀，具有明顯的保肝護(hù)肝作用，能明顯降低HA、PCⅢ、LN、C-Ⅳ（P<0.01），說明該方有明顯的抗纖維化作用。陳香妮等[21]在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上采用自擬桃紅化濁湯（藿香、佩蘭、香藿、茵陳、白茅根、板藍(lán)根、金錢草、青皮、郁金、苡仁、茯苓、炙鱉甲、雞內(nèi)金、紅花、桃仁）治療肝纖維化濕熱內(nèi)蘊型患者64例，發(fā)現(xiàn)該方可明顯改善肝纖維化患者癥狀，降低肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PCIII，可緩解或逆轉(zhuǎn)肝纖維患者肝纖維化進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。賀旭輝等[22]采用自擬復(fù)肝湯（主要組成：丹參15g，赤芍15g，當(dāng)歸10g，郁金15g，柴胡6g，茯苓15g，白術(shù)10g，黃芪15g，石見穿30g，虎杖15g，平地木30g）聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者160例，治療三個月后，評價療效，發(fā)現(xiàn)該方能明顯改善患者的臨床癥狀、體征、肝功能纖維化指標(biāo)，在臨床上具有一定的推廣價值。王中甫等[23]隨機將126例慢性病毒性肝炎肝纖維化患者分為2組，各63例，對照組用甘利欣加肌苷片治療，治療組用甘利欣加肌苷片加中藥（基本方：黃芪30g，茵陳30g，金錢草20g，大黃10g，川芎12g，麥冬15g，沙參12g，赤、白芍15g，當(dāng)歸12g，丹參15g）治療，6個月后得出治療組總有效率為85.7%，優(yōu)于對照組的71.4%（P<0.05），肝臟形態(tài)學(xué)超聲參數(shù)積分的變化、肝功能的改善及肝纖維化指標(biāo)的變化均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01）。證實中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肝炎肝纖維化的療效優(yōu)于單純西藥護(hù)肝治療。

3 結(jié)語

中醫(yī)藥治療肝纖維化取得了一定的進(jìn)展，但目前研究中仍存在許多不足。臨床研究中，辨證論治是核心及精髓，但由于其病機復(fù)雜，故辨證標(biāo)準(zhǔn)至今難以統(tǒng)一。現(xiàn)有方藥及治則治法研究主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上，比較局限，其他不同治法的研究還需廣泛深入開展。另外，缺少適合于中醫(yī)藥抗纖維化研究的有關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)體系，難以達(dá)到評價指標(biāo)科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化，同時中藥復(fù)方是復(fù)雜的多組分的藥物，其作用也是多靶點、多層次的，對于中藥復(fù)方的有效活性成分及其作用機制難以完全闡明[24]。此外，目前對肝纖維化的研究多以動物模型為主，各種肝纖維化的動物模型與人體有一定差距，其癥狀表現(xiàn)與中醫(yī)癥候之間缺乏一定的相關(guān)性，即形成了實驗與臨床的差異，且存在著低水平重復(fù)的問題。臨床研究設(shè)計、觀察及方法學(xué)上不夠嚴(yán)謹(jǐn)，臨床上嚴(yán)格隨機、雙盲、多中心、大規(guī)模的研究極少，故難以得到公認(rèn)和推廣。因此，設(shè)計科學(xué)的實驗方案、建立合理的動物模型、采用嚴(yán)格規(guī)范的實驗室操作所得出的科研結(jié)果才更有說服力。最后通過實驗揭示中醫(yī)藥抗肝纖維化的機理研究在深度、廣度上尚有不足。從分子水平上闡明中醫(yī)藥調(diào)控 ECM 代謝的研究不夠，另對中藥復(fù)方抗纖維化的多途徑、多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合藥理學(xué)作用機理缺乏研究。因而，應(yīng)更加深入研究中醫(yī)藥治療肝纖維化的機制，在研究中應(yīng)用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)知識、藥理學(xué)、藥物代謝學(xué)知識等來闡明治療肝纖維化的機理。

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（收稿日期：2015.03.29）