甄利波 范玉美 崔巖飛 盛云峰 朱 敏

利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核合并結(jié)核性腦膜炎1例臨床分析

甄利波 范玉美 崔巖飛 盛云峰 朱 敏

耐多藥肺結(jié)核；結(jié)核性腦膜炎；利奈唑胺

耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）為難治性結(jié)核病[1]，臨床應(yīng)用利奈唑胺聯(lián)合其他藥物治療MDR-TB及廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB）取得較好療效[2]，但對(duì)其用于耐多藥肺結(jié)核合并結(jié)核性腦膜炎的治療少見報(bào)道。筆者臨床采用利奈唑胺治療MDR-TB合并結(jié)核性腦膜炎、并在耐多藥方案化療過程中出現(xiàn)病情惡化患者1例，現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行回顧性分析如下。

1 病例介紹

患者男性，30歲，無業(yè)，因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱6個(gè)月，頭痛4個(gè)月，加重10天”于2013年05月20日入院?；颊呷朐?個(gè)月前開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴畏寒、發(fā)熱，體溫最高40℃，稍活動(dòng)即感胸悶、氣急，胸部CT示“兩肺彌漫性粟粒影，部分融合，分布、密度欠均勻，多發(fā)空洞形成”，痰涂片找抗酸桿菌（2+），診斷“血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核”。上海某醫(yī)院予“力克肺疾、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星”方案抗結(jié)核治療1個(gè)月后仍反復(fù)高熱，因患者母親為“慢性排菌耐多藥肺結(jié)核”患者，其母親結(jié)核菌藥敏結(jié)果提示“異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星”均耐藥。我科痰結(jié)核菌基因藥敏檢測(cè)提示該患者“結(jié)核分枝桿菌，異煙肼、利福平耐藥”，因患者高熱不退，近5個(gè)月前經(jīng)專家組討論后，入組全球耐多藥基金項(xiàng)目，予“6個(gè)月阿米卡星、莫西沙星、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、君爾清/18個(gè)月莫西沙星、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、君爾清”方案抗結(jié)核治療。因使用“環(huán)絲氨酸”出現(xiàn)幻聽，4個(gè)月前方案最終調(diào)整為“6個(gè)月阿米卡星、莫西沙星、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺/18個(gè)月莫西沙星、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺”。4個(gè)月前出現(xiàn)頭痛，行腰椎穿刺檢查，根據(jù)腦脊液化驗(yàn)結(jié)果補(bǔ)充診斷“結(jié)核性腦膜炎”，繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上加用“甘露醇、地塞米松”治療后患者頭痛緩解出院。1個(gè)月前患者自感無明顯不適而自行停藥，10天前頭痛加重，伴發(fā)熱、惡心嘔吐，3天前出現(xiàn)煩躁不安，意識(shí)欠清，間斷嗜睡，對(duì)答不切題等再次入院。入院后復(fù)查腰穿，腦脊液常規(guī)、生化提示“白細(xì)胞120×106/L，淋巴細(xì)胞比例0.98，涂片找細(xì)菌、隱球菌陰性；葡萄糖1.3mmol/L，腦脊液總蛋白3.88g/l，乳酸脫氫酶107U/L，氯98mmol/L，腺苷酸脫氨酶12.8U/L”，繼續(xù)原方案抗結(jié)核基礎(chǔ)上加用“地塞米松針、甘露醇針”加強(qiáng)抗炎、降顱壓等治療10天，體溫雖有好轉(zhuǎn)，但仍嗜睡，有不自主躁動(dòng)，呼之睜眼，但言語不清，對(duì)答不切題，時(shí)有惡心嘔吐，胃納極差，無四肢抽搐，無大小便失禁，頸抵抗明顯，肌力檢查不配合，左側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性，布氏征陽(yáng)性，克氏征陽(yáng)性。征得家屬同意后，加用“利奈唑胺針0.6g，12h 1次”靜脈滴注，聯(lián)合原方案抗結(jié)核治療。經(jīng)過4天治療，患者神志轉(zhuǎn)清，對(duì)答切題，頭痛、頭暈逐漸緩解，反應(yīng)仍稍遲鈍，無發(fā)熱，咳嗽、咳痰少，無胸悶、氣促，拔除胃管自行進(jìn)食，無嗆咳，二便正常。治療12天復(fù)查腰穿，腦脊液化驗(yàn)提示“白細(xì)胞40×106/L，潘氏蛋白定性中等陽(yáng)性，葡萄糖1.4mmol/L，腦脊液總蛋白2.18g/L，乳酸脫氫酶27U/L，氯106mmol/L，腺苷酸脫氨酶6.7U/L；治療19天復(fù)查腰穿，腦脊液化驗(yàn)提示“白細(xì)胞22×106/L，淋巴細(xì)胞比例0.98，潘氏蛋白定性微弱陽(yáng)性，葡萄糖2.4mmol/L，腦脊液總蛋白1.68g/L，乳酸脫氫酶27U/ L，氯108mmol/L，腺苷酸脫氨酶5.6U/L”?；颊咦≡浩陂g予靜滴“利奈唑胺針0.6g，12h 1次”共3周，復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能無殊，且未見明顯不良反應(yīng)，后出院繼續(xù)口服“利奈唑胺片0.6g，12h 1次”,聯(lián)合原方案抗結(jié)核，共計(jì)用藥4個(gè)月。共隨訪16個(gè)月，患者病情無反復(fù)，痰菌持續(xù)陰轉(zhuǎn)，血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功能未見異常。利奈唑胺治療1個(gè)半月與治療前胸片比較病灶明顯吸收，見圖1～2。利奈唑胺治療2個(gè)月胸部CT與治療18天時(shí)胸部CT比較病灶明顯吸收，見圖3～4。

圖1 入院時(shí)胸部X線片

圖2 利奈唑胺治療1.5個(gè)月胸部X線片

圖3 利奈唑胺用藥18天時(shí)胸部CT

圖4 利奈唑胺治療2個(gè)月時(shí)胸部CT

2 討論

耐多藥結(jié)核病化療方案制定原則是，至少選擇5種藥物組成方案。首選一種氟喹諾酮類藥物聯(lián)合一種二線注射劑作為核心，然后選擇2～3種口服抑菌劑，例如環(huán)絲氨酸（若可獲得應(yīng)首選）、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺，最后可選擇仍然敏感的一線藥物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。若仍然不能組成有效方案時(shí)可選用第5組藥物。該患者與患MDR的母親有密切接觸，故該患者極有可能從母親傳播來的“原發(fā)耐藥”的菌株，若要進(jìn)一步明確需要對(duì)兩者的菌株進(jìn)行菌株鑒定。同時(shí)，直系親屬間耐多藥肺結(jié)核的傳播也對(duì)肺結(jié)核疾控及臨床一線工作者如何做好MDR家庭間傳播敲響警鐘。該患者“左氧氟沙星”明確耐藥，故方案中的“莫西沙星”不可作為核心藥物，且藥敏提示“吡嗪酰胺”耐藥，故方案中殺菌劑僅?！岸“房恰悲熜Э煽俊＿@可能是患者自行停藥后再使用原方案療效欠佳的原因。此時(shí)方案有效藥物過少，加用利奈唑胺是合理的選擇。

利奈唑胺（LZD）是一種新型的惡唑烷酮類抗生素，因其特殊的作用機(jī)制，體外不易誘導(dǎo)耐藥基因的產(chǎn)生，與其他抗結(jié)核藥物的作用靶點(diǎn)也無交叉，體外試驗(yàn)提示利奈唑胺針對(duì)結(jié)核分支桿菌包含臨床分離耐藥株的MIC值均為0.5～1.0mg/mL，這和利奈唑胺針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的MIC值相似[3-4]。同時(shí)，鑒于MDRTB乃至XDR-TB疫情的日趨嚴(yán)峻，以及新的抗結(jié)核藥物研發(fā)的遲緩，有學(xué)者推薦利奈唑胺用于耐多藥（MDR）及廣泛耐藥（XDR）結(jié)核患者無法組成有效抗癆方案時(shí)的替代選擇[5-6]。已有報(bào)道提示[7-11]，原先治療無效的抗結(jié)核方案中加入利奈唑胺后對(duì)MDRTB、XDR-TB產(chǎn)生了較好的療效，這與我們的結(jié)果相符。本例耐多藥肺結(jié)核合并結(jié)核性腦膜炎患者，原耐多藥方案療效不佳，加用利奈唑胺治療后，癥狀改善明顯，神志較快轉(zhuǎn)清，腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，提示利奈唑胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染中的良好作用。

利奈唑胺因其昂貴的價(jià)格以及較多的不良反應(yīng)，所以用于MDR-TB及XDR-TB的劑量和療程尚存在爭(zhēng)議[8]。美國(guó)FDA推薦利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性菌感染的口服劑量為600mg，1天2次，10～14天為1個(gè)療程，但這一劑量長(zhǎng)期應(yīng)用于MDR-TB及XDRTB的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[12]，所以有學(xué)者依據(jù)經(jīng)驗(yàn)變化出多種給藥方案：600mg，1天2次、600mg，1天1次、300mg，1天2次等。但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)較低劑量給藥方案血藥濃度低于美國(guó)FDA推薦的血藥濃度[10]，并且有臨床研究發(fā)現(xiàn)低劑量給藥方案可導(dǎo)致獲得性耐藥發(fā)生[7]。本例患者利奈唑胺使用劑量達(dá)到600mg，1天2次給藥，因經(jīng)濟(jì)原因共用藥4個(gè)月，用藥及隨訪16個(gè)月期間，未見明顯不良反應(yīng)。所以謹(jǐn)慎建議初始劑量可用到600mg，1天2次，待出現(xiàn)不良反應(yīng)再及時(shí)減量，以便確保較佳的臨床療效。但對(duì)于利奈唑胺應(yīng)用于MDR-TB及XDR-TB的劑量和療程有待于進(jìn)一步的研究。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素與利奈唑胺合用可提高利奈唑胺的血藥濃度，這為在保證利奈唑胺臨床療效的基礎(chǔ)上，減少用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生率，提供了有益的探索[13]。

雖然利奈唑胺用于結(jié)核治療的時(shí)間不長(zhǎng)，但已有報(bào)道利奈唑胺治療廣泛耐藥肺結(jié)核失敗及對(duì)其耐藥菌株的出現(xiàn)[7，14]，這提示臨床工作者要嚴(yán)格掌握利奈唑胺的適用證，防止利奈唑胺誘導(dǎo)結(jié)核菌耐藥的產(chǎn)生。

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（收稿：2014-08-27 修回：2014-11-20）

杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院結(jié)核科（杭州 310003）

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