鄺浩斌 汪敏 鄺小佳 李艷 馮治宇 覃紅娟 張宏 程武 譚守勇

?

·短篇論著·

糖尿病合并肺結(jié)核超敏C反應(yīng)蛋白動(dòng)態(tài)變化的臨床分析

鄺浩斌 汪敏 鄺小佳 李艷 馮治宇 覃紅娟 張宏 程武 譚守勇

超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)檢測(cè)是臨床實(shí)驗(yàn)室采用超敏感檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)血漿中的低濃度C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。近年來關(guān)于CRP和hs-CRP 的研究越來越多，應(yīng)用越來越廣泛，在感染性疾病、心腦血管性疾病、糖尿病、代謝綜合征、外周血管病、慢性阻塞性肺病、哮喘和腫瘤等多種疾病中用于指導(dǎo)臨床診療，特別是hs-CRP在心腦血管疾病、糖尿病中越來越受到關(guān)注[1]，但在糖尿病合并肺結(jié)核方面報(bào)道很少。隨著兩病并發(fā)的發(fā)病率越來越高[2-3]，而且治療困難，互相影響，應(yīng)加強(qiáng)各方面的研究。為了解hs-CRP在糖尿病合并肺結(jié)核診斷中的臨床意義，筆者設(shè)計(jì)以前瞻性研究方法檢測(cè)了治療前、治療后2個(gè)月末和6個(gè)月末的hs-CRP值進(jìn)行分析研究。

材料和方法

一、資料來源及分組

選取2012年1月至2014年6月在廣州市胸科醫(yī)院診治的患者。糖尿病合并初治菌陽肺結(jié)核組(DM-TB組)患者共84例，其中男68例、女16例，年齡24～79歲，平均(53.8±15.2)歲。對(duì)照組分單純初治菌陽肺結(jié)核組(TB組)和新診斷糖尿病組(DM組)，根據(jù)住院號(hào)對(duì)應(yīng)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)抽取該院同期初治菌陽肺結(jié)核患者72例，其中男52例，女20例，年齡16～87歲，平均(51.6±17.9)歲；以及南方醫(yī)院同期新診斷糖尿病患者36例，其中男27例，女9例，年齡25～62歲，平均(47.2±11.9)歲。兩家醫(yī)院的標(biāo)本檢測(cè)方法、試劑、判斷標(biāo)準(zhǔn)均一致，操作人員均有臨床檢驗(yàn)資質(zhì)。經(jīng)檢驗(yàn)3組間的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(DM-TB組與TB組性別的卡方檢驗(yàn)χ2=0.247、P=0.193；年齡的t檢驗(yàn)t=1.624、P=0.106；DM-TB組與DM組性別的卡方檢驗(yàn)χ2=0.324、P=0.115；年齡的t檢驗(yàn)t=1.475、P=0.124；TB組與DM組性別的卡方檢驗(yàn)χ2=0.251、P=0.126；年齡的t檢驗(yàn)t=1.155、P=0.204)，所以具有可比性。

二、診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病診斷符合1999年WHO推薦的《糖尿病的診斷和分類》[4]，肺結(jié)核診斷符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]。所有患者排除了合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、惡性腫瘤、風(fēng)濕結(jié)締組織等疾病以及細(xì)菌感染性疾病。

三、方法

1.一般檢查與治療方案：3組患者納入研究時(shí)根據(jù)所攝胸片，記錄病灶累及肺野和并發(fā)空洞的肺野數(shù)量。檢測(cè)血清hs-CRP、糖化血紅蛋白(HBA1c)，以及痰菌(包括涂片和培養(yǎng))，治療2個(gè)月末及6個(gè)月末重復(fù)上述檢測(cè)。DM-TB組抗結(jié)核治療采用2～3個(gè)月異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)強(qiáng)化治療后進(jìn)入9～10個(gè)月HR鞏固治療(方案2～3HRZE/9～10HR)；TB組治療方案2HRZE/4HR，DM組降糖治療，三組的降糖治療均采用胰島素，以血糖安全達(dá)標(biāo)為控制目標(biāo)。

2.hs-CRP檢測(cè)方法： 應(yīng)用免疫散射比濁法測(cè)定血清hs-CRP，正常參考值0.0～3.0 mg/L。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、治療前3組患者進(jìn)行血清hs-CRP檢測(cè)的結(jié)果

3組患者測(cè)得hs-CRP值離散度比較大，經(jīng)檢驗(yàn)呈非正態(tài)分布，DM-TB組hs-CRP的中位值高于 TB組1.8倍，高于糖尿病組9.6倍(表1)。

二、DM-TB組患者治療后血液hs-CRP的變化

分別在治療后2個(gè)月末和6個(gè)月末檢測(cè)TB-DM組患者血液hs-CRP的中位值，結(jié)果顯示比治療前所測(cè)的hs-CRP中位值逐步降低(表2)。

三、DM-TB組患者病灶肺野和空洞數(shù)量、HBA1c、痰菌陰轉(zhuǎn)情況

84例糖尿病合并肺結(jié)核結(jié)核病灶累及1肺野6例、2肺野18例、3肺野20例、4肺野8例、5肺野11例、6肺野21例；無空洞17例、單肺野空洞41例、雙肺野17例、3肺野7例、4肺野2例?？菇Y(jié)核治療的同時(shí)注射胰島素降血糖，治療前HBA1c中位值10.50%；治療2個(gè)月末中位值7.95%，6月末中位值7.35%。非參數(shù)配對(duì)Friedman檢驗(yàn)，χ2=43.877，P=0.000。治療2個(gè)月末，痰菌陰轉(zhuǎn)67.86%(57/84)，未陰轉(zhuǎn)32.14%(27/84)；治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)86.9%(73/84)，未陰轉(zhuǎn)9.5%(8/84)，未查痰3.6%(3/84)。

表1 3組患者治療前血清hs-CRP檢測(cè)中位值的比較

注 Mann-whitney檢驗(yàn)，a：TB-DM組 與TB組比較，b：TB-DM組與DM組的比較

表2 TB-DM組患者治療前、治療后2個(gè)月末和6個(gè)月末血液中hs-CRP中位值的變化情況(mg/L)

注 治療前、2個(gè)月末和 6個(gè)月末的hs-CRP值進(jìn)行非參數(shù)配對(duì)Friedman檢驗(yàn)

四、DM-TB組患者的hs-CRP測(cè)值與HBA1c、痰菌陰轉(zhuǎn)、年齡、性別，病灶肺野和空洞數(shù)量關(guān)系

治療前hs-CRP測(cè)值與性別、年齡、HBA1c、痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶肺野和空洞數(shù)量進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果治療前hs-CRP測(cè)值與病灶肺野和空洞數(shù)量呈正相關(guān)，分別是r=0.341、P=0.002和r=0.286、P=0.008；治療前與2個(gè)月末、6個(gè)月末之間hs-CRP測(cè)值呈正相關(guān)，分別是r=0.327、P=0.003和r=0.473、P=0.000；治療前hs-CRP測(cè)值與HBA1c、痰菌陰轉(zhuǎn)、性別、年齡均無相關(guān)性，分別是r=0.016、P=0.884，r=-0.085、P=0.440，r=-0.070、P=0.527，r=0.022、P=0.845。

討 論

hs-CRP是由各種炎癥因子[如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)]刺激，主要在肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，它參與體內(nèi)多種生理及病理過程，同時(shí)發(fā)揮抗炎及促炎的雙重作用，被認(rèn)為是反映機(jī)體炎癥的生物學(xué)標(biāo)志物之一[1]。在許多領(lǐng)域均有廣泛的研究及應(yīng)用，美國心臟病學(xué)會(huì)和疾病控制中心[6]甚至制定了hs-CRP預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)性的標(biāo)準(zhǔn)，足見hs-CRP的積極作用。本研究結(jié)果顯示，糖尿病合并肺結(jié)核時(shí)hs-CRP高于單純肺結(jié)核的1.8倍(中位值分別為18.72 mg/L 和10.15 mg/L)，比單純糖尿病高9.6倍(中位值分別為18.72 mg/L 和1.94 mg/L)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道CRP的水平與2型糖尿病的發(fā)展密切相關(guān)[7]，糖尿病與肺結(jié)核存在互相影響，加重炎癥反應(yīng)的現(xiàn)象。目前，研究認(rèn)為2型糖尿病可能是由巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的IL-6、TNF-α、IL-T等炎癥因子長期過度分泌，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞分泌胰島素功能受損及產(chǎn)生胰島素抵抗而發(fā)病的，同時(shí)這些因子導(dǎo)致CRP合成增加，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，因此糖尿病患者Hs-CRP水平升高提示機(jī)體炎癥的加重。另一方面，結(jié)核病的免疫反應(yīng)有IL-6、TNF等炎癥因子參與。兩病共同的炎癥因子參與一系列免疫反應(yīng)，可能是引起兩病合并時(shí)hs-CRP合成分泌更多的原因。而且，hs-CRP升高的水平與肺結(jié)核病灶侵犯的肺野數(shù)量和空洞數(shù)量呈正相關(guān)，提示病情越嚴(yán)重的患者，hs-CRP越高。在糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的發(fā)病率不斷升高的大環(huán)境下，hs-CRP有潛在可能作為糖尿病患者預(yù)測(cè)發(fā)生肺結(jié)核的指標(biāo)。隨兩病治療的開展，血糖水平控制，肺結(jié)核好轉(zhuǎn)，這與王育華等[8]報(bào)道的血糖控制良好的肺結(jié)核好轉(zhuǎn)率高相似，hs-CRP隨之下降，中位值從治療前的18.72 mg/L降到治療2月末的5.21 mg/L和治療6個(gè)月末的2.95 mg/L， 表明了炎癥反應(yīng)得到控制，檢測(cè)值的高低同時(shí)反映炎癥的嚴(yán)重程度[1]。兩病合并時(shí)治療6個(gè)月末的hs-CRP仍比單純糖尿病高，意味機(jī)體仍然存在源于糖尿病以外的炎癥反應(yīng)，所以側(cè)面反映6個(gè)月的初治短程抗結(jié)核方案在糖尿病合并肺結(jié)核中并不適用，需延長療程。

本研究顯示hs-CRP的下降與患者性別、年齡、HBA1c及痰菌陰轉(zhuǎn)情況無相關(guān)性，與黃承樂[9]報(bào)道的單純肺結(jié)核治療1個(gè)月后，好轉(zhuǎn)患者h(yuǎn)s-CRP水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于未好轉(zhuǎn)者的結(jié)果有所不同，可能糖尿病合并肺結(jié)核時(shí)免疫比較復(fù)雜，其hs-CRP的合成分泌機(jī)制可能也比較復(fù)雜，受多種因素的調(diào)控，有待進(jìn)一步研究。

hs-CRP被作為糖尿病進(jìn)展或心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10-11]，在糖尿病合并肺結(jié)核的研究中報(bào)道比較少，本研究盡管是初步的，但提示hs-CRP有潛在成為預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的預(yù)測(cè)因子，以及用于兩病合并時(shí)治療效果評(píng)估的可能。

[1] 張曉慧,李光韜,張卓莉. C反應(yīng)蛋白與超敏C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)及其臨床意義.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2011,5(1):74-78.

[2] Jeon CY, Murray MB. Diabetes Mellitus Increases the Risk of Active Tuberculosis: A Systematic Review of 13 Observational Studies.PLoS Med,2008,5(7):e152.

[3] 鄺浩斌,陳其琛,李惠芬，等.廣州市城區(qū)肺結(jié)核合并糖尿病流行病學(xué)特征分析. 中國防癆雜志,2010,32(8):458-461.

[4] 呂文山，董硯虎，錢榮立.糖尿病的診斷和分型.中國糖尿病雜志,2000,8(1):60-61.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2001,24(2)：70-74.

[6] Pearson TA, Mensah GA, ALexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation, 2003, 107(3):499-511.

[7] Hu G, Jousilahti P, Tuomilehto J, et al. Association of serum C-reactive protein Level with sex-specific type 2 diabetes risk: a prospective finish study. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(6):2099-2105.

[8] 王育華,紀(jì)春梅,李艷香，等. 糖尿病合并肺結(jié)核118例的臨床特點(diǎn)及治療效果分析. 中國防癆雜志, 2015,37(2): 206-208.

[9] 黃承樂.血清超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)在評(píng)價(jià)肺結(jié)核臨床療效中的價(jià)值. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011,8(26)：100-101.

[10] Morimoto H, Sakata K, Oishi M, et al. Effect of high-sensitivity C-reactive protein on the development of diabetes as demonstrated by pooled Logistic-regression analysis of annual health-screening information from male Japanese workers. Diabetes Metab, 2013, 39(1):27-33.

[11] Lee S, Kim IT, Park HB, et al. High-sensitivity C-reactive protein can predict major adverse cardiovascular events in Korean patients with type 2 diabetes.J Korean Med Sci, 2011,26(10):1322-1327.

(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.020

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20131A011077)

510095 廣州市胸科醫(yī)院內(nèi)分泌合并肺結(jié)核科

譚守勇，Email：tanshouyong@163.com

2015-03-03)