宋媛媛 逄宇 趙雁林

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·述評·

加強循證醫(yī)學在科學防治結(jié)核病中的應用

宋媛媛 逄宇 趙雁林

世界衛(wèi)生組織倡議的2035年結(jié)核病死亡數(shù)和發(fā)病率在2015年的基礎上分別減少95%和90%的終止結(jié)核病策略(end TB strategy)。為實現(xiàn)這一戰(zhàn)略性目標，世界衛(wèi)生組織制定了里程碑性的指標，其中2020年結(jié)核病死亡例數(shù)和發(fā)病率在2015年的基礎上分別減少35%和20%[1]，我國實現(xiàn)這一里程碑性指標，面臨非常艱巨的挑戰(zhàn)和任務。

我國結(jié)核病疫情嚴峻，如若不能有效控制結(jié)核病在我國的流行，那么WHO確定的在2050年基本消除結(jié)核病的目標將不能實現(xiàn)。依法防治和科學防治是結(jié)核病控制的基本原則，結(jié)核病的有效控制離不開科學研究提供的技術支撐；結(jié)核病的防治需要依靠日益進步的科學技術，就科學研究的應用性而言，亦需面向結(jié)核病防治(簡稱“結(jié)防”)；科學防治的前提是把握疾病的傳播、流行等規(guī)律，在結(jié)核病診治過程中依據(jù)證據(jù)，遵循客觀指標實施診治，體現(xiàn)循證醫(yī)學的理念。

一、當前我國結(jié)防工作中的技術難題

當前結(jié)防工作的主要技術難題有：不充分的患者發(fā)現(xiàn)；不充足的耐藥結(jié)核病患者治療；不完善的AIDS與TB人群雙向篩查并與治療配合[2]。我國結(jié)防工作亦面臨著許多技術挑戰(zhàn)：(1)在診斷方面，因癥就診患者占患者發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)，主動發(fā)現(xiàn)患者占的比例較少；病原和宿主的變化，使得患者癥狀體征越來越不典型，部分患者無明顯癥狀；被診斷為結(jié)核病的患者中有病原學依據(jù)的比例低，新技術沒有被廣泛應用，混合感染不易區(qū)分[3]；過多地依賴于影像學檢查，而影像學檢查通常只是為臨床診斷建立初步的思路；許多醫(yī)生不重視尋找結(jié)核感染的證據(jù)和線索；支氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺或經(jīng)胸腔鏡肺活檢作病理和病原學檢查難以廣泛使用等。(2)在治療方面，初、復治標準化方案已經(jīng)被使用超過24年之久，沒有改變；除氟喹諾酮類、利奈唑胺等藥物外，沒有新藥大規(guī)模地應用到臨床治療，盡管目前有貝達喹啉(badaquiline，Bdq)、德拉馬尼(Delaminad，Dlm)等新藥在進行Ⅱ和(或)Ⅲ期臨床試驗(上述兩個藥物在國外已經(jīng)批準上市)；標準化治療方案是根據(jù)社會經(jīng)濟發(fā)展水平、疫情狀況和醫(yī)療服務能力等綜合因素下解決主要矛盾的措施；個體化治療需要詢證醫(yī)學、高質(zhì)量醫(yī)療服務水平和充足的經(jīng)費支持為基礎。(3)在預防方面，人群中感染結(jié)核分枝桿菌的比例較高(20%左右)[4]；結(jié)核病患者治療療程長，傳染期與非傳染期不易識別；結(jié)核分枝桿菌通過飛沫和空氣傳播，不容易預防；預防性治療實施難度較大；沒有可以預防感染和患病的疫苗，BCG的保護力非常有限；除了隔離、提高人群免疫力沒有好的預防措施。

二、循證醫(yī)學和精準醫(yī)學的概念和理念

20世紀以來，臨床醫(yī)學從以個人經(jīng)驗及主觀判斷為基礎的傳統(tǒng)個體化治療，逐步發(fā)展到基于基礎及臨床研究數(shù)據(jù)的循證醫(yī)學，在很大程度上改變了臨床醫(yī)生的思維方法與診療模式。然而，由于對疾病模糊的診斷、分期、評估而實施的臨床研究，經(jīng)常產(chǎn)生不甚清晰的結(jié)論，使得其與實際應用有一定的距離。21世紀的醫(yī)學發(fā)展，面臨一場新的理念革命，大有超越循證醫(yī)學之勢：從分子生物學本質(zhì)思考疾病，依據(jù)分子標識對疾病重新分類，從而實現(xiàn)對疾病精準的診斷、分期、評估，以達到精準的預防及治療，當今醫(yī)學已邁向精準醫(yī)學的時代[5-7]。2004年，新英格蘭雜志發(fā)表了一篇精準醫(yī)學的標志性論文，描述了一個癌癥患者的治療過程：用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標，再輔以有針對性的化療藥物治療小細胞肺癌，即所謂的“精確打擊”，以代替腫瘤治療中的放射治療、化學藥物治療和手術等地毯轟炸式的治療手段，不僅可以提高治療效率，還能降低患者的痛苦程度和經(jīng)濟負擔[8]。當前精準醫(yī)療大多圍繞最難治愈的腫瘤和白血病等患者的基因測序和治療開展。精準醫(yī)學是以個體化醫(yī)療為基礎、隨著基因測序技術的迅速進步，以及生物信息與大數(shù)據(jù)的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式，本質(zhì)上是通過基因組和蛋白質(zhì)組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個體化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。

三、結(jié)核病循證醫(yī)學以及科研的現(xiàn)狀

當前我國的結(jié)防工作迫切需要新診斷技術和新治療手段，需要制定兼顧公平性的政策，并考慮生物-社會因素的復雜性等。我國結(jié)防“十二五”規(guī)劃中明確提出加強基礎研究和應用性研究，本期組織的重點號論文體現(xiàn)了上述精神。李妍等[10]對200例初治結(jié)核病患者標本分別進行抗酸染色法、固體培養(yǎng)法、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)及Xpert Mtb/RIF檢測，并且以固體培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗結(jié)果為金標準，對Xpert Mtb/RIF法檢測標本中結(jié)核分枝桿菌及其對利福平的耐藥性進行真實性評價和可靠性評價；結(jié)果顯示Xpert Mtb/RIF技術不但提高了敏感度，而且大幅度縮短了檢測時間。魯潔等[11]對數(shù)據(jù)庫中檢索建庫至2015年3月正式發(fā)表的文獻應用薈萃分析方法，結(jié)果表明Xpert Mtb/RIF對兒童結(jié)核病具有較高的診斷應用價值，可以為兒童結(jié)核病的早期快速診斷提供參考。劉保華等[12]分析我國不同地區(qū)3個區(qū)縣級項目點運送痰標本到地市級開展基因芯片耐藥檢測的成本，結(jié)果顯示：影響縣級機構(gòu)運送痰標本開展耐藥結(jié)核病快速檢測成本的主要因素包括單次標本運輸例數(shù)和基因芯片價格，綜合考慮運輸成本和檢測效果，運輸頻次為每周1次為宜，該研究為完善耐多藥結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)策略提供了數(shù)據(jù)基礎。李燕明等[13]對452株非結(jié)核分枝桿菌中的鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌進行體外最低抑菌濃度試驗，并對比上述2個菌種的臨床特征，研究結(jié)果顯示：胞內(nèi)分枝桿菌是目前最常見的非結(jié)核分枝桿菌，且胞內(nèi)分枝桿菌與鳥分枝桿菌的耐藥譜有明顯差別；臨床胞內(nèi)分枝桿菌肺病更易于發(fā)生在老年及具有慢性阻塞性肺病的患者中，為臨床醫(yī)生制定更合理的治療方案提供了依據(jù)。王忠東等[14]報道的2012年青島市結(jié)核病耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，青島市新發(fā)涂陽肺結(jié)核患者與復治涂陽肺結(jié)核患者的總耐藥率為22.45%，初治患者耐藥率為21.75%，復治患者耐藥率為38.10%；總耐多藥率為4.69%，初治患者耐多藥率為4.05%，復治患者耐多藥率為19.05%，該研究為科學防治耐藥結(jié)核病提供了參考依據(jù)。孫勇等[15]對1480份臨床分離株進行結(jié)核分枝桿菌對Cm和Am耐藥與rrs和tlyA基因突變進行了相關性分析，研究結(jié)果表明：結(jié)核分枝桿菌tlyA基因突變可能與Cm耐藥相關，而與Am耐藥不相關；rrs基因A1401G和C1402T突變可能與Am和Cm交叉耐藥有關，該研究為耐藥結(jié)核病的快速診斷和治療提供了依據(jù)。張智健等[16]從膿腫分枝桿菌復合群(MABC)命名的歷史由來及爭議、菌種鑒定、對克拉霉素的耐藥機制、體外藥敏試驗、基因分型的研究進展進行了系統(tǒng)綜述，提示膿腫分枝桿菌可能存在人與人之間傳播。鄭楊等[17]對151株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株，使用TREK Sensititre?MYCOTB進行12種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗，以MiddleBrook 7H10瓊脂比例法作為對照，研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)藥敏試驗方法相比，MYCOTB對一、二線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗具有較高的一致性。胡錦興等[18]收集162例結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液，檢測其腺苷脫氨酶(ADA)值，以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙情況、既往患結(jié)核病及合并疾病為自變量建立logistic模型，結(jié)果提示，年齡、體質(zhì)量指數(shù)和吸煙對ADA值影響有統(tǒng)計學意義，該研究可以在一定程度上認識和提高臨床醫(yī)生早期正確診治結(jié)核性胸膜炎的水平。

四、需要關注的問題

按照2015年后的結(jié)核病防治全球戰(zhàn)略和目標，我國結(jié)核病防治需要通過以政府為主導的結(jié)核病綜合防治管理、可測量的監(jiān)控和評價指標、充分與社會組織和民間團體合作，以及保護和促進社會公平性等來具體實施終止結(jié)核病策略。通過以患者為中心的結(jié)核病診斷治療和預防有機整合；應用快速有效的診斷工具早期發(fā)現(xiàn)患者并進行藥敏試驗；對密切接觸者和高危人群進行篩查，積極治療耐藥結(jié)核病、HIV與Mtb雙重感染者，在特定人群中實施預防性治療等措施作為行動方案來控制結(jié)核病；加強實驗室網(wǎng)絡管理和質(zhì)量管理，并且逐步向?qū)嶒炇艺J證和認可邁進；在依法防治和科學防治原則下，繼續(xù)加強醫(yī)務人員、防治工作者和決策者應用循證醫(yī)學、循證決策的知識、理念和方法，切實落實科學防治的各項措施[19]；加強研究與交流，提升結(jié)核病治療和實驗室的國際地位，積極參加全球合作項目，在國內(nèi)加強耐藥性監(jiān)測的廣度和深度，掌握或了解在人、動物、環(huán)境和衛(wèi)生保健領域中國耐藥性細菌和相關遺傳因素的分布特征，為促進合理應用抗生素提供實施和評估的依據(jù)，在全球性工作中發(fā)揮大國應該發(fā)揮的引領和支持性的作用；盡快建立和完善我國實驗室信息化系統(tǒng)，使得醫(yī)生可以盡早獲得實驗室檢測結(jié)果，有利于診斷技術和治療的有機結(jié)合。

精準醫(yī)學的概念和體系應當構(gòu)建在當代醫(yī)學、自然科學和技術及社會科學蓬勃發(fā)展的基礎之上，它是醫(yī)療模式從粗放型轉(zhuǎn)為集約型，從低效能轉(zhuǎn)為高效益，并且兼顧社會公平與效率的嶄新的醫(yī)療理念和方法；在結(jié)核病防治領域，尚需要在其框架下進行大量具體化和明細化的研究，以使整個醫(yī)療技術體系達到實現(xiàn)精準控制理念的目標?？茖W防治結(jié)核病必須依靠科學技術和循證決策，而實施循證醫(yī)學亦需要進一步加強基礎和應用性研究。

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(本文編輯：薛愛華)

2015年《中國防癆雜志》組織專題重點號的計劃

2013—2014年度《中國防癆雜志》入選“中國科協(xié)精品科技期刊工程項目”，影響因子與被引頻次不斷提升，充分彰顯了期刊在業(yè)界的權(quán)威性與影響力。依靠編委、審稿專家和廣大結(jié)核病防治工作者組織高水平的重點號是主要的成功之道。

根據(jù)“中國科協(xié)精品科技期刊工程項目”的“每年組織重點號數(shù)量不少于6個”的要求，2015年我刊將計劃由如下編委組織10期高水平重點號：(1)成詩明、鐘球教授：結(jié)核病防治三大挑戰(zhàn)及對策(已經(jīng)完成)；(2)成詩明、楊應周教授：涂陰肺結(jié)核的流行病學與防治進展(已經(jīng)完成)；(3)秦世炳教授：骨關節(jié)結(jié)核的診治與規(guī)范(已經(jīng)完成)；(4)吳雪瓊、張文宏教授：“γ干擾素釋放試驗”的臨床應用經(jīng)驗、問題和展望(已截稿)；(5)何廣學教授：結(jié)核病的感染控制現(xiàn)狀和進展(截稿日期：2015年8月10日)；(6)趙雁林教授：結(jié)核病診治的基礎研究與實驗室新技術應用進展(已經(jīng)完成)；(7)王黎霞教授：結(jié)核病預防和控制的新經(jīng)驗和新動向(截稿日期：2015年6月 10日)；(8)肖和平教授：耐藥結(jié)核病防控、診治新進展(截稿日期：2015年7月10日)；(9)吳雪瓊教授：中醫(yī)藥治療結(jié)核病的基礎與臨床研究(截稿日期：2015年9月10日)；(10)楊應周教授：結(jié)核病防治規(guī)劃實施效果綜合評價(截稿日期：2015年10月10日)。以上重點號成熟一個刊出一個，截稿日期僅供參考。

歡迎全國的同道積極參與符合上述重點號主題內(nèi)容的論文撰寫、投稿，請注意各個重點號的截稿日期；論文可以通過《中國防癆雜志》網(wǎng)站(http://www.zgflzz.cn)上的我刊遠程稿件管理系統(tǒng)注冊投稿(請在投稿時，“給編輯部留言”的步驟中注明是哪個重點號)，收到后將與上述各位教授所組織的重點號論文一起進行嚴謹?shù)膶徃?，入選論文將在我刊重點號中刊出。

相信在各位編委、審稿專家和廣大結(jié)核病防治專家的積極參與下，我刊2015年的學術質(zhì)量和影響力會更上一層樓。

本刊編輯部

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.002

102206 北京，中國疾病預防控制中心國家結(jié)核病參比實驗室

趙雁林，Email：zhaoyanlin@chinatb.org

2015-05-08)