遠(yuǎn)志

[本刊訊]中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所應(yīng)浩研究組發(fā)現(xiàn)骨骼肌中受甲狀腺激素調(diào)控的miR-133a介導(dǎo)甲狀腺激素對(duì)肌纖維類(lèi)型的調(diào)控作用，并提出了miRNA可介導(dǎo)甲狀腺激素負(fù)調(diào)控基因表達(dá)的新觀點(diǎn)。The Journal of Cell Biology 2014年12月15日在線發(fā)表了該研究成果的論文。

哺乳動(dòng)物骨骼肌肌纖維類(lèi)型是動(dòng)態(tài)的。它是骨骼肌可塑性的基礎(chǔ)。每個(gè)單獨(dú)的肌纖維決定了骨骼肌表型改變的潛能。最初形成的肌纖維受到發(fā)育時(shí)序的調(diào)控，其后發(fā)育成熟的肌纖維具有更為強(qiáng)大的適應(yīng)能力。肌纖維類(lèi)型很大程度上受神經(jīng)支配。已有研究顯示，甲狀腺激素對(duì)于骨骼肌肌纖維分型具有決定作用，然而，甲狀腺激素對(duì)肌纖維類(lèi)型調(diào)控的分子機(jī)制仍不清楚，特別是甲狀腺激素對(duì)基因負(fù)調(diào)控的機(jī)制一直存在爭(zhēng)議。

miRNAs是近年發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)全新的調(diào)控因子，它在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。一系列的細(xì)胞、動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)表明，miRNAs在骨骼肌發(fā)育過(guò)程中起著不可或缺的作用。尤其是一些肌肉特異性microRNA（myomiRs），它們對(duì)骨骼肌的生長(zhǎng)、分化和肌纖維類(lèi)型的決定都有至關(guān)重要的作用。很多骨骼肌相關(guān)疾病中發(fā)現(xiàn)myomiRs表達(dá)的異常，這在一定程度上也證明myomiRs在維持骨骼肌正常功能上的作用。同時(shí)，這些myomiRs很有可能成為未來(lái)病理診斷的一個(gè)新指標(biāo)，甚至成為針對(duì)骨骼肌相關(guān)疾病的特異性治療藥物。

研究人員在實(shí)驗(yàn)中利用一系列體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究甲狀腺激素對(duì)于骨骼肌肌纖維分型調(diào)控的機(jī)制。發(fā)現(xiàn)miR-133al受到甲狀腺激素的直接調(diào)控。報(bào)告基因分析和染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明，這一全新的調(diào)控作用依賴(lài)于甲狀腺激素受體（TR）和miR-133al上游的TRE序列。功能研究發(fā)現(xiàn)，miR-133a不僅在快肌中具更高的表達(dá)，而且也參與骨骼肌肌纖維分型的調(diào)控。通過(guò)查詢(xún)靶基因數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)TEAD1這一基因的3非編碼區(qū)（3-UTR）上具有miR-133a潛在的調(diào)控位點(diǎn)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，TEAD1確實(shí)存在兩個(gè)miR-133a的保守結(jié)合位點(diǎn)，而且這兩個(gè)位點(diǎn)都參與miR-133a對(duì)TEAD1基因表達(dá)的調(diào)控過(guò)程。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，miR-133a對(duì)骨骼肌肌纖維類(lèi)型的調(diào)控是由轉(zhuǎn)錄因子TEAD1介導(dǎo)的。

該研究揭示了miR-133a和靶基因TEAD1在甲狀腺激素調(diào)控骨骼肌肌纖維類(lèi)型的過(guò)程中所扮演的重要角色，為深入了解甲狀腺激素在骨骼肌中的重要功能及作用機(jī)制提供了新的線索。同時(shí)也提示甲狀腺激素對(duì)基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控作用可通過(guò)調(diào)控miRNA來(lái)實(shí)現(xiàn)。