唐亞尼 孫洋 葉茂

摘要：惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，其侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的重要原因。大量研究表明，腫瘤微環(huán)境 對腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有著重要的作用。腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境中會受到多種因素的影響，其中炎癥反應(yīng) 產(chǎn)生的多種炎癥細胞、細胞因子等會為腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化提供有利條件。關(guān)鍵詞：炎癥反應(yīng)；腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；炎癥細胞；細胞因子中圖分類號：（77） 文獻標識碼：A 文章編號：1007-7847（2015）02-0160-05Recent Progresses on Inflammation-mediated Promotion of Tumor Invasion and MetastasisTANG Ya-ni， SUN Yang， YE Mao"（College of Biology， Hunan University， Changsha 410082， Hunan， China）Abstract： Malignant tumor is a great threat to human health. Invasion and metastasis of tumor cell are the major cause of death for cancer patients. Recent studies show that tumor microenvironment is very important factor in the regulation of tumor invasion and metastasis. The progress of tumor malignant transformation can be promoted by inflammation via the secretion of inflammatory cells and cytokines.Key words：in flammation；tumor invasion and metastasis；inflammatory cells； cytokines（Life Science Research， 2015，19（2）： 160?164） 腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤的惡性特征之一，是大多數(shù)癌癥病人死亡的主要原因。腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個多步驟、多因素的復雜過程，即腫瘤細胞離開原發(fā)腫瘤部位遷移到機體其他部位[1、2]。長期的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移包括以下幾個步驟：上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial mesenchymal transition，EMT），局部浸潤，滲入血管，隨血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并存活，移出血管，在新的部位定居、增殖、形成轉(zhuǎn)移灶。轉(zhuǎn)移中的每一個階段都需要腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞、基質(zhì)、炎癥成分之間的緊密聯(lián)系和合作[3、4]。腫瘤的成功轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細胞的內(nèi)在特性和腫瘤微環(huán)境釋放的適當信號。炎癥細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，能釋放一些可溶性調(diào)節(jié)因子，提供促進腫瘤細胞傳播的信號，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中有重要作用[2、5]。炎癥反應(yīng)是一個復雜的過程，涉及廣泛的細胞和分子生理學變化[6]。19世紀RudolfVirchow觀察到腫瘤組織中存在炎癥細胞，并首次提出炎癥和腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)[7]。炎癥細胞存在于多數(shù)的腫瘤組織中，特別是浸潤性腫瘤轉(zhuǎn)移灶的前沿，直接或間接與浸潤性的腫瘤細胞相互作用，促進微轉(zhuǎn)移的形成[8]。炎癥反應(yīng)與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系，在人類許多癌癥中已經(jīng)被證實。炎癥細胞分泌一些細胞因子和趨化因子，是炎癥微環(huán)境的重要組成部分。這些細胞因子和趨化因子的變化會引起腫瘤微環(huán)境的改變，從而影響腫瘤細胞的遷移能力。炎癥微環(huán)境在腫瘤轉(zhuǎn)移進程中的多個階段均有重要作用。EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移過程的關(guān)鍵步驟，是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的標志性事件。腫瘤細胞的EMT過程可通過一些炎癥因子如轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactorbeta，TGF-yS），白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（tumornecro?sisfactor，TNF）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）誘導的NF—/fB（nuclearfactor/cB）、STAT3（signaltransducerandactivatoroftranscription3）信號通路激活。炎癥信號還能調(diào)節(jié)多種蛋白酶的分泌及活性，促進細胞外基質(zhì)的降解，使得腫瘤細胞更容易侵入。炎性細胞因子能夠促使腫瘤細胞向血管轉(zhuǎn)移，直接刺激惡性腫瘤細胞滲入血管，如TNF-α可以增加血管通透性。此外，細胞因子對轉(zhuǎn)移腫瘤細胞的生存、招募、定居和生長非常重要[8]。目前大量的研究著眼于闡明腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞和炎癥細胞是如何相互作用和影響，從而介導腫瘤的轉(zhuǎn)移。本文就炎癥在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用作一綜述。1炎癥細胞在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用腫瘤間質(zhì)實際上是一個慢性的炎癥環(huán)境，炎癥細胞是腫瘤間質(zhì)的重要組成部分。腫瘤微環(huán)境中的炎癥細胞主要包括腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）、腫瘤相關(guān)的成纖維細胞（cancerassociatedfibroblasts，CAFs）、髓系來源抑制細胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MI）SC）、中性粒細胞，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。1.1腫瘤相關(guān)的巨噬細胞腫瘤相關(guān)的巨噬細胞是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的炎癥細胞群，約占炎癥細胞總數(shù)的10%-65%。TAM被認為是腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移中的重要參與者，他的高度浸潤與腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[9、10]。最近的研究顯示，單核細胞在不同腫瘤微環(huán)境的刺激下發(fā)生兩種不同性質(zhì)的極化，即經(jīng)典活化型巨噬細胞（Ml）和替代性活化型巨噬細胞（M2）。Ml型是免疫反應(yīng)中的效應(yīng)細胞，能殺傷微生物和腫瘤細胞。M2型在大多數(shù)腫瘤中是白細胞滲透的重要組件，能限制炎癥反應(yīng)和I型適應(yīng)性免疫，促進血管生成，參與組織重塑和修復[10]。TAM屬于M2型巨噬細胞，分泌大量的炎癥因子，在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的多個階段起促進作用[11]。EMT是具有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)換成具有活動能力、能夠在細胞基質(zhì)間自由移動的間質(zhì)細胞的過程，是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵步驟[12-14]。目前關(guān)于TAM促腫瘤EMT的機制研究主要集中在TAM所分泌的炎癥因子及金屬蛋白酶。例如，TAM產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α與受體TNFK結(jié)合后，通過NF-zcB信號通路抑制GSK-3；S（glycogensynthasekinase-3y8）的表達，從而引起轉(zhuǎn)錄因子Snail上調(diào)，Snail可以在轉(zhuǎn)錄水平抑制鈣粘附蛋白E（E-cadherin）的表達，介導EMT，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[15-17]。此外，TAM分泌的炎性細胞因子IL-6對腫瘤細胞的EMT也起著十分重要的作用，1L-6與IL-6相應(yīng)受體結(jié)合后，激活STAT3信號通路，轉(zhuǎn)錄因子Twist表達上調(diào)，從而啟動EMT過程另外，TAM分泌的細胞因子如TGF-AEGFXepidermalgrowthfactor）及VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）等也可促進EMT的發(fā)生。腫瘤局部生長、侵襲和轉(zhuǎn)移依賴細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的降解。在腫瘤發(fā)生的早期階段，TAM常常出現(xiàn)于惡性腫瘤入侵過程中的基底膜，在腫瘤細胞產(chǎn)生的集落刺激因子（colonystimulatingfactorI，CSF-1）的誘導下合成和分泌蛋白酶、尿激酶（urokinase，uPA）及TNF-β1[20]。TAM分泌多種蛋白酶，包括組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）、絲氨酸蛋白酶。其中，MMPs是降解ECM的主要蛋白酶，TAM分泌的MMP-9、MMP-2可破壞組織結(jié)構(gòu)和基底膜，有利于腫瘤細胞生長、浸潤、外滲、轉(zhuǎn)移。TAM分泌的uPA，參與ECM的降解、腫瘤浸潤、促進腫瘤血管形成。TGF-1和通過蛋酶C信號通路增強TAM細胞內(nèi)uPA表達。這些因子和酶的表達為腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移提供了必要條件。TAM還能促進腫瘤細胞滲入血管。有研究證實，腫瘤細胞的內(nèi)滲效率與TAM在腫瘤原發(fā)部位的數(shù)量有關(guān)，內(nèi)滲多發(fā)生于TAM聚集的那側(cè)血管TAM在血管腔中通過分泌多種炎癥因子提供入侵信號，誘導腫瘤細胞遷移到血管。1.2腫瘤相關(guān)的成纖維細胞CAFs與腫瘤細胞共同培養(yǎng)能明顯促進腫瘤細胞的增殖CAFs還通過直接的細胞-細胞接觸和分泌多種炎癥調(diào)控因子增強腫瘤細胞的侵襲能力。CAFs促進侵襲通過細胞接觸引起腫瘤細胞形態(tài)瞬時改變。另一方面，腫瘤細胞與CAFs之間的信號傳遞可能引起相鄰ECM和基底膜的細胞類型的修改，導致基底膜破壞，有利于腫瘤細胞入侵循環(huán)系統(tǒng)[23]。有研究證實，CAFs可能對癌細胞遷移有直接指導作用，通過蛋白水解和ECM結(jié)構(gòu)修飾為癌細胞侵襲開辟路徑[23]。CAFs通過多種途徑促進腫瘤的發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移，通過細胞之間的接觸和分泌促轉(zhuǎn)移因子促進腫瘤細胞的入侵。CAFs還是MMPs的重要貢獻者，因此，針對CAFs分泌的MMPs有望成為抗腫瘤治療的靶標。1.3中性粒細胞中性粒細胞是循環(huán)白細胞的主要群體，占循環(huán)白細胞總量50%-70%[24]。有研究間接證實中性粒細胞促進皮膚鱗狀細胞癌和黑色素瘤在肺部的轉(zhuǎn)移[25]。Welch等證實從腫瘤組織中分離出的中性粒細胞能夠分泌高濃度的酶如IV膠原酶和肝素酶，能降解基底膜幫助腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移過程中溢出。在侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細胞在體內(nèi)會面對各種的自然組織屏障，比如由彈性蛋白、膠原蛋白和蛋白聚糖組成的基底膜及周圍組織間質(zhì)[26]。中性粒彈性蛋白酶是在人類中性粒細胞的顆粒中找到的，能降解彈性蛋白。中性粒彈性蛋白酶也能水解其他的基質(zhì)蛋白，包括纖連蛋白、蛋白聚糖和IV膠原蛋白[26]，從而促進腫瘤細胞浸潤。循環(huán)腫瘤細胞可以直接錨定血管內(nèi)皮細胞，促進腫瘤細胞穿越內(nèi)皮細胞層、溢出和轉(zhuǎn)移形成。中性粒細胞促進轉(zhuǎn)移的另一個機制即在這個過程中中性粒細胞能顯著增強癌細胞的駐留[27]。1.4髓系來源抑制細胞MDSC是髓系來源的一群異質(zhì)細胞，包含早期骨髓組細胞、幼稚粒細胞、巨噬細胞和不同分化階段的樹突狀細胞。這些細胞既能夠抑制自然殺傷細胞和T細胞的細胞毒性，還能夠抑制CD4+和CD8+細胞介導的適應(yīng)性免疫反應(yīng)MDSC通過抑制T細胞功能、分泌Th-2型細胞因子促進腫瘤細胞的免疫逃逸[4、28]。2炎癥因子在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用2.1轉(zhuǎn)化生長因子在炎癥條件下，腫瘤微環(huán)境通過產(chǎn)生炎癥因子來維持和促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。例如，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β），TGF-β是一類功能復雜的細胞因子，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有雙重作用。在腫瘤發(fā)生及早期階段TGF-β是一種抑癌因子，然而在后期它通常轉(zhuǎn)變成促癌因子[29]。在20世紀90年代，Gorsch等應(yīng)用原位免疫組化的方法，對57例乳腺癌組織樣本中TGF-ySl的表達情況進行研究，發(fā)現(xiàn)TGF-ySI表達水平越高，癌細胞遷移的能力越強。TGF-jS在正常乳腺細胞和乳腺癌細胞中均可以誘導EMT過程[30]。TGF-可以影響腫瘤附近的細胞類型，從而創(chuàng)造有利于腫瘤細胞生長、入侵和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。TGF-β也直接作用于腫瘤細胞，調(diào)控腫瘤細胞對ECM的重建能力。TGF-β能促進蛋白酶的表達，水解基底膜，促進腫瘤細胞的遷移[29]。另外，TGF-β與其他的致癌通路（如Ras，Notch，Wnt等信號轉(zhuǎn)導通路）協(xié)作，來促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移2.2腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子（TNF-α），在腫瘤發(fā)展中扮演著重要角色。近年來研究表明，TNF-α是惡性腫瘤的一個特征，其表達與不良預(yù)后有關(guān)。在炎癥驅(qū)動的腫瘤中，TNF-α起著促腫瘤的作用。TNF-α使腫瘤細胞獲得入侵和遷移屬性，從而促進腫瘤的遷徙[32]。CD44是一種重要的黏附分子，可以特異性地與ECM中的透明質(zhì)酸結(jié)合，發(fā)揮粘附、遷移等與腫瘤侵襲相關(guān)的功能。而TNF-α通過激活JNK（c-JunN-terminalkinase）途徑誘導CD44的表達來影響腫瘤的遷移[33]。2.3白細胞介素6白細胞介素6（IL-6）是炎癥與癌癥聯(lián)系的另一個重要細胞因子。通過自分泌和旁分泌兩種機制對腫瘤的各個階段進行調(diào)控。前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌來源的腫瘤細胞可以產(chǎn)生大量的IL-6并表達IL-6/gP80和gpl30受體亞單位[34]。IL-6通過其受體gpl30傳遞信號，IL-6綁定受體gP80隨后誘導gpl30二聚化，導致JAKs（Januskinase）激活，JAKs反過來又磷酸化gP130，使得STAT-3和STAT-1激活，從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[35、36]。IL-6還可以通過激活Ras/Raf/MEK刺激腫瘤細胞增殖。IL-6在特定器官，如肺、腦、肝中過表達可以招募腫瘤循環(huán)細胞靶向到這些器官，促進它們形成轉(zhuǎn)移性腫瘤[34]。3炎癥反應(yīng)調(diào)控腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要調(diào)節(jié)通路3.1NF-KB信號通路NF-kB是一種廣泛存在于哺乳動物細胞中的轉(zhuǎn)錄因子，是控制早期基因表達的基因開關(guān)。NF-kB為一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，包括5個亞單位：Rel（cRel），p65（RelA，NF-kB3）、RelB、P50（NF-kBI）和p52（NF-kB2）。NF-kB的抑制單位IkB通過其C末端特定的描蛋白重復序列（ankyrinrepeatmnlif）與NF-kB結(jié)合，阻止NF-kB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。在沒有刺激的細胞中，大部分的NF-kB通過y細胞質(zhì)中3個抑制因子（TkBa、lKB/3、IkBe）中的一個結(jié)合而以無活性的狀態(tài)存在。當細胞受細胞外信號刺激后，1kB激酶復合體（IkBkinase，IKK）活化將1kB磷酸化，使NF-kB暴露核定位位點。游離的NF-kB迅速移位到細胞核，誘導相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。NF-W的激活與免疫，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，細胞凋亡的調(diào)節(jié)以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系。NF-kB在炎癥誘導的癌癥中是調(diào)控腫瘤發(fā)生的監(jiān)管機構(gòu)[37]。NF-kB的激活對多種類咽細胞，如巨噬細胞、T細胞、上皮細胞及促炎因子激活起著核心作用。NF-kB通過誘導趨化因子CXCR4（CXCchemokinereceptor4）的表達來促進乳腺癌的遷移[38]。也有報道指出，NF-kB誘導Bel-2的表達從而抑制細胞凋亡以及誘導EMT[39、40]。另外，TGF-β依賴的EMT過程在一定程度上取決于NF-kB的活動。NF-kB也能激活間質(zhì)標記物，如MMP1和MMP9來調(diào)控腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[41]。3.2JAK-STAT信號通路STAT3在細胞內(nèi)起著重要的信號傳遞作用，負責將細胞外的信號傳遞到細胞核，通過誘導靶基因轉(zhuǎn)錄表達達到生物刺激的效應(yīng)。細胞因子與細胞表面（或者胞漿內(nèi)的）受體結(jié)合后，受體的gp130亞基形成二聚體，導致與gP130相連的JAK發(fā)生磷酸化，進而使得STAT3分子C-末端的酪氨酸殘基（Y705）發(fā)生磷酸化，通過其SH2區(qū)形成二聚體而激活，并轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)與靶基因的啟動子結(jié)合，誘導靶基因的轉(zhuǎn)錄。STAT3也是炎癥信號通路中的一個重要分子，在腫瘤轉(zhuǎn)移的許多生理過程中都扮演著重要的角色，如：腫瘤細胞增殖、存活、自我更新及血管生成等。STAT3激活常發(fā)生于與轉(zhuǎn)移前沿細胞相鄰的浸潤免疫細胞，其激活的機制主要是IL-6介導的磷酸化[42]。激活的SATA3通路可以抑制細胞凋亡和促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[40]。STAT3的活化可以在不同程度上破壞細胞外基質(zhì)以及造成基底膜的降解和破壞，這些邡適腫瘤細胞發(fā)生期轉(zhuǎn)移的重要步驟。此外，STAT3還可以促進KMT的發(fā)生，從而促進腫瘤細胞山原位解離[43]。同時，STAT3對腫瘤轉(zhuǎn)移灶的血管生成有重要作用，很多研究都表明STAT3在不同程度上促進轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管生成[44、45]。最后，由于STAT3信號通路的特異性激活，影響了正常機體的免疫監(jiān)督作用，得以使腫瘤細胞免于免疫系統(tǒng)的外部監(jiān)視?？傮w來說，NF-kB和STAT3通路的異常激活可導致一系列與腫瘤相關(guān)基因的異常表達，從而抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞存活和轉(zhuǎn)移。4小結(jié)綜上所述，炎癥不僅被認為是腫瘤的一種特征，而且在腫瘤轉(zhuǎn)移中具有非常重要的意義炎癥反應(yīng)刺激腫瘤相關(guān)的巨噬細胞分泌TGF-β，TNF-α等細胞因子，通過NF-kB、STAT3信號通路調(diào)控腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，促進腫瘤微轉(zhuǎn)移的形成。關(guān)于炎癥與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究最近幾年已取得了一些進展，但聯(lián)系炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移間的通路及其具體機制還有待進一步研究。探明炎癥反應(yīng)在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，進而明確其中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵因子，找到其相應(yīng)的靶點，為腫瘤的診斷、治療及預(yù)后提供新思路和新方向。參考文獻（References）：[1]MATHOT 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