顧凡及

2014年10月6日瑞典諾貝爾獎委員會宣布把當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予擁有英美雙重國籍的神經(jīng)科學家奧基夫（John OKeefe）和挪威神經(jīng)科學家莫澤夫婦（May-Britt Moser和Edvard I.Moser），以表彰他們在發(fā)現(xiàn)腦的定位系統(tǒng)細胞——位置細胞和網(wǎng)格細胞上所做的杰出貢獻。

網(wǎng)格細胞之所以引起計算神經(jīng)科學家的特別興趣，是因為它們在動物身處其周圍環(huán)境中的多個位置時，都會被激活。導(dǎo)致網(wǎng)格細胞最強激活的各個位置，處于其環(huán)境兩維平面上由同樣大小正三角形鋪滿的網(wǎng)格的交點上，從而為動物在其環(huán)境中的行動提供了某種坐標系統(tǒng)。特別是，雖然這種坐標系統(tǒng)的空間尺度表征受到學習影響。然而其看上去像晶體一般的構(gòu)造樣式，并不是由外部世界給予的感覺線索決定的，而是由腦本身產(chǎn)生的。因此，研究網(wǎng)格細胞的起源和特性，對于認識腦高級中樞內(nèi)的回路是怎樣進行計算的，特別是人和動物如何在環(huán)境中擁有位置感和導(dǎo)航功能，有著重要的意義。

網(wǎng)格細胞輸入怎樣影響

位置細胞的形成和組織

由網(wǎng)格細胞放電野構(gòu)成的網(wǎng)格狀圖形，都可以用下列三個參數(shù)來表征：每個網(wǎng)格的大小，也就是相鄰格點之間的距離；網(wǎng)格的朝向，也就是整個網(wǎng)格圖形相對于某個參考軸的偏離程度；空間相位，也就是網(wǎng)格圖形相對于某個外界參考點的距離。在內(nèi)嗅皮層第1I層中。相鄰網(wǎng)格細胞的網(wǎng)格大小和網(wǎng)格朝向是類似的，并且從背內(nèi)側(cè)到腹外側(cè)，網(wǎng)格的大小單調(diào)增加。在左右兩側(cè)內(nèi)嗅皮層的不同區(qū)域中，網(wǎng)格的朝向有可能不同，而空間相位是隨機分布的。

大多數(shù)的網(wǎng)格細胞是內(nèi)嗅皮層第Ⅱ?qū)雍偷冖髮又械腻F體細胞；而海馬結(jié)構(gòu)中的位置細胞（主要在CAl區(qū)）。大部分有空間選擇性的輸入，可能都來自內(nèi)嗅皮層的網(wǎng)格細胞。這里有兩種可能性。一種是投射到同一位置細胞的網(wǎng)格細胞，都有同樣大小的網(wǎng)格，那么海馬位置細胞的性質(zhì)就會類似于網(wǎng)格細胞，然而實際情況并非如此。另一種情況是。如果這些網(wǎng)格細胞有相同的相位，但網(wǎng)格的大小和朝向各不相同，那么這樣線性疊加所得到的放電野，其重復(fù)周期就會非常大，而遠超過任何實驗環(huán)境的大小。實際上所能看到的是，位置細胞只有單一的放電野。由于海馬細胞可能要接受來自內(nèi)嗅皮層背內(nèi)側(cè)一腹外側(cè)軸上超過25%部位的輸入，因此后一種可能性更大。

2006年羅爾斯（E.T.Rolls）等人從理論上說明，只要不同的網(wǎng)格細胞有各種各樣的朝向、相位和大小，那么通過相互競爭的赫布學習過程（即通過學習改變突觸聯(lián)結(jié)強度的過程。當突觸前后的神經(jīng)元經(jīng)常同時放電時，這種突觸的聯(lián)結(jié)強度就得到加強），具有隨機聯(lián)結(jié)權(quán)重的網(wǎng)格細胞會聚模型就能產(chǎn)生位置野（即能記錄到位置細胞放電的環(huán)境空間的局限范圍）。同年，索爾斯塔德（T.Solstad）等人的模型則對適當數(shù)量（10-50個）有相近相位而大小和朝向不同的網(wǎng)格細胞輸出進行適當?shù)募訖?quán)線性總和。以產(chǎn)生位置野。如果網(wǎng)格細胞的相位也有很大差異，那么由總和的結(jié)果就應(yīng)得到有多處峰值且空間分布不規(guī)則的放電野。這兩種模型孰是孰非現(xiàn)在尚無定論。次年，弗蘭齊烏斯（M.Franzius）等人構(gòu)造了一個雙層線性網(wǎng)絡(luò)，其輸入單元是100個仿真網(wǎng)格細胞的單元排成六邊形陣列，它們的輸出模式呈高斯分布，并加上一些隨機因素以使這種輸出顯得更為逼真。然后對輸入做最大稀疏化的線性變換，結(jié)果得到類似于位置野這樣的局域化表征。他們在仿真時所采用的最大稀疏化假設(shè)是有生物學依據(jù)的。事實上，海馬細胞的發(fā)放模式要比內(nèi)嗅皮層細胞稀疏，他們因此認為稀疏編碼可能是由網(wǎng)格細胞造成位置細胞的一種既簡單又有效的方式。稀疏編碼是一種只需要較少數(shù)量神經(jīng)元的強烈活動就能表征對象的編碼，不同的對象由不同的子集來編碼。

當然，關(guān)于位置細胞是否確實按此模型組織起來的問題，現(xiàn)在還沒有結(jié)論。例如有人認為，在某個腦半球中的所有網(wǎng)格均有相同的朝向，而不同的大小也是呈離散分布的。要是這樣的話，僅僅把網(wǎng)格細胞的輸出加以線性總和，就得不出位置細胞的特性。有關(guān)不同網(wǎng)格細胞是否有多種朝向和連續(xù)的大小分布的問題。還有待進一步研究。

還需要說明一點，早期的一些模型研究認為，內(nèi)嗅皮層的邊界細胞（一類只在特定方向上離動物特定距離處有環(huán)境邊界時才發(fā)生放電反應(yīng)的神經(jīng)元）可能是位置選擇性的成因。大量的海馬位置野靠近角落和邊界處，就支持了這一觀點。而且初生大鼠有功能正常的邊界細胞，這也可能為位置細胞的成熟要早于網(wǎng)格細胞找到解釋，而這是網(wǎng)格細胞會聚模型所解釋不了的。很可能邊界細胞對嬰幼期位置細胞的形成有重要貢獻，而當動物長大后，網(wǎng)格細胞的輸入起越來越重要的作用，后者可能對位置表征的度量性起重要作用。

最后還有一個問題：這些網(wǎng)絡(luò)都是前饋網(wǎng)絡(luò)，但現(xiàn)在已經(jīng)知道，在位置細胞和網(wǎng)格細胞或邊界細胞之間都有雙向聯(lián)結(jié)。雖然網(wǎng)格細胞或邊界細胞對形成位置細胞可能起重要作用，但是位置細胞反過來也可能直接或間接地對內(nèi)嗅皮層中的空間地圖有影響。當海馬失活時，網(wǎng)格細胞的六邊形發(fā)放模式也會消失。這一點倒是和后面要講的抑制網(wǎng)絡(luò)模型需要外界興奮性輸入的觀點是一致的，不過這也不排除海馬的反傳對網(wǎng)格細胞其他功能有影響的可能性。

網(wǎng)格細胞怎樣形成網(wǎng)格式放電野

現(xiàn)有的關(guān)于網(wǎng)格細胞怎樣形成網(wǎng)格式放電野的模型，都基于一個共同假設(shè)，即內(nèi)嗅皮層中的細胞都是根據(jù)某些特異性輸入細胞所提供的速度和方向信號，來進行路徑積分計算的。路徑積分是指動物通過速度向量對時間積分所得到的相對于某個參考點（例如路徑出發(fā)點）的空間位移的向量過程。此定義參見莫澤夫婦的近作，因此筆者認為path integration應(yīng)譯為“路徑積分”而非“路徑整合”。此外，還要根據(jù)外界感覺輸入進行校正。以防止誤差積累。這些模型大致上可分為兩大類：一類是網(wǎng)格細胞形成一個網(wǎng)絡(luò)，通過網(wǎng)絡(luò)中的遞歸性聯(lián)結(jié)在群體層次上進行處理：另一類是在單個神經(jīng)元的層次上執(zhí)行路徑積分。

網(wǎng)絡(luò)模型

這類模型認為。網(wǎng)格模式是由某種“連續(xù)吸引子”動力學而產(chǎn)生的。所謂連續(xù)吸引子是由穩(wěn)態(tài)構(gòu)成的流形。在有遞歸性聯(lián)結(jié)的網(wǎng)絡(luò)上加上某種程度的全局性抑制。最初的隨機活動模式就會以一些相互有聯(lián)結(jié)的細胞為中心，自發(fā)地產(chǎn)生有組織的峰活動。對網(wǎng)格細胞來說，這樣可能就有一組發(fā)放峰值點?？梢栽O(shè)想，當動物在環(huán)境中四處走動時，活動的峰值點也會隨之轉(zhuǎn)換。有人認為轉(zhuǎn)換和路徑積分的機制有關(guān)，此時方向和速度的變化都會連續(xù)地影響細胞之間的有效聯(lián)結(jié)。

在莫澤夫婦發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細胞后，富斯（M.C.Fuhs）和圖雷茨基（D.S.Touretzky）首先建立了內(nèi)嗅皮層的一個模型，他們把內(nèi)嗅皮層當作是某種按拓撲原則組織起來的網(wǎng)絡(luò)，在這種網(wǎng)絡(luò)中相鄰的細胞有類似的網(wǎng)格相位。由此，環(huán)境中的每處位置都可以在細胞層次上用某種網(wǎng)格模式來表征。雖然這種模型也能解釋吸引子動力學如何產(chǎn)生周期性結(jié)構(gòu)的問題，但是后來人們發(fā)現(xiàn)相鄰的網(wǎng)格細胞并沒有類似的網(wǎng)格相位。

為了克服上述問題，麥克諾頓（B.L.McNaughton）等人提出了一種非拓撲模型，其中有若干較小的網(wǎng)格細胞集群，這些網(wǎng)格細胞之間有隨機分布的赫布聯(lián)結(jié)，而沒有拓撲組織。在該模型中，某個拓撲網(wǎng)絡(luò)只在發(fā)育過程中對腦起“訓練師”（tutor）的作用，它對較小的隨機分布的赫布聯(lián)結(jié)的網(wǎng)格細胞集合進行訓練。對后者的輸入是混雜的，這樣有類似相位的神經(jīng)元就不一定要彼此相鄰，但是彼此之間通過具有可塑性的突觸聯(lián)結(jié)起來。由于這種拓撲網(wǎng)絡(luò)具有網(wǎng)格的周期性，內(nèi)嗅皮層網(wǎng)絡(luò)的突觸矩陣就變成環(huán)形的了，他們認為正是這種環(huán)形聯(lián)結(jié)使得網(wǎng)格模式在運動時有空間周期性。為了使該模型能隨著動物的運動軌跡改變這些表征，就要在模型中加進另一層其發(fā)放能夠被位置、頭的方向和運動速度所調(diào)制的細胞。后來在內(nèi)嗅皮層的III-VI層中果然發(fā)現(xiàn)了具有這些性質(zhì)的神經(jīng)元川。

單神經(jīng)元模型

諸多的單神經(jīng)元模型都有一個共同的出發(fā)點。即網(wǎng)格細胞就像位置細胞一樣，也表現(xiàn)出某種“θ相位前移”。這就是說，當動物通過某個放電野時，網(wǎng)格細胞的發(fā)放時刻相對于某個θ波局部場電位會逐漸前移。而相比之下，當大鼠處在放電野中的固定位置不動時，相應(yīng)網(wǎng)格細胞的發(fā)放相對于局部場電位波形是相位鎖定的。奧基夫等人曾用兩個頻率在θ頻譜范圍里的膜電位振蕩之間的干涉來解釋這種前移，兩個頻率差和動物運動速度成正比。此干涉模式可分解成一個其頻率為兩基頻之均值的快振蕩，以及另一個慢的調(diào)制波，后者的相位和大鼠的運動速度有關(guān)，從而反映其在運動軌跡中所處位置。這種干涉可以看成是細胞的胞體內(nèi)有θ節(jié)律的振蕩子和若干個樹突振蕩子相互作用的結(jié)果。樹突振蕩子的頻率在細胞胞體振蕩頻率之上還要加上某個正比于大鼠速度在某個特征最優(yōu)方向上投影的量。把這些線性干涉模式的慢調(diào)制綜合起來，假定它們的方向又正好差60°的整數(shù)倍。就會得出三角形的網(wǎng)格地圖。這類模型也被稱為振蕩干涉（osciHatory interference，OI）模型。

振蕩干涉模型還有兩個變種，一種認為干涉是把來自不同樹突的信號相整合的結(jié)果，另一種則認為干涉模式是由具不同放電野的若干細胞產(chǎn)生的。

兩大類網(wǎng)格模型的優(yōu)劣比較

到目前為止，以上兩大類模型雖然都得到某些實驗的支持，但是都還存在若干不能解釋的問題，因而難下定論。

振蕩干涉模型能解釋網(wǎng)格細胞的某些時間特性，例如這些模型和網(wǎng)格細胞有內(nèi)在的θ頻率的膜電位振蕩是一致的。也能解釋內(nèi)在振蕩的頻率沿內(nèi)嗅皮層從背側(cè)到腹側(cè)逐漸減??；當大鼠運動速度增大時，網(wǎng)格細胞的發(fā)放頻率也增大，而與之相關(guān)的是網(wǎng)格大小減小等。此類模型還能預(yù)言θ相位前移，這是目前吸引子模型尚未能解釋的。但此模型在解釋網(wǎng)格細胞的空間周期性方面遇到了嚴重挑戰(zhàn)。首先，某些動物（如果蝠和獼猴）并沒有θ節(jié)律的局域場電位和膜電位振蕩，卻依然有網(wǎng)格細胞。其次，按照這一模型。網(wǎng)格形的放電野應(yīng)該和網(wǎng)格細胞膜電位中的θ振蕩同時發(fā)生，但是在實驗中未觀察到這一現(xiàn)象。此類模型近年來雖然得到不少改進。但問題依然不少。網(wǎng)絡(luò)模型由于或明或暗地假設(shè)有不連續(xù)的模塊，因此能解釋網(wǎng)格大小沿內(nèi)嗅皮層的背側(cè)到腹側(cè)離散地做跳躍式增大?？墒侨缜八?，它在解釋網(wǎng)格細胞的某些時間特性方面遇到了困難。此外，迄今還未能直接觀察到內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元中波的干涉，也未能直接觀察到內(nèi)嗅皮層網(wǎng)絡(luò)中的吸引子動力學。

網(wǎng)格細胞模型研究中的若干重要問題

從上面關(guān)于網(wǎng)格細胞模型研究之鳥瞰中，可以提出幾個重要問題做進一步討論。

網(wǎng)格細胞的連續(xù)吸引子模型

涉及網(wǎng)格細胞連續(xù)吸引子的諸模型認為，可以用在網(wǎng)格細胞構(gòu)成的局部回路中所進行的計算，來解釋網(wǎng)格模式的形成問題。由于當動物進入新環(huán)境時，網(wǎng)格細胞集群在網(wǎng)格的相位、朝向和大小上都有協(xié)調(diào)一致的變化，并且不同細胞在其放電野的相互關(guān)系方面始終維持不變，并和感覺輸入無關(guān)，因此一些科學家認為，網(wǎng)格細胞是以內(nèi)部有相互聯(lián)結(jié)的神經(jīng)元集群來發(fā)揮作用的。其活動模式在吸引子狀態(tài)所組成的連續(xù)統(tǒng)上變動。

早在1977年日本數(shù)學神經(jīng)科學家甘利俊一就證明，如果在某個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元排成環(huán)狀，并且神經(jīng)元之間的興奮性相互聯(lián)結(jié)隨距離而逐漸減弱。抑制性聯(lián)結(jié)隨距離而逐漸增強（神經(jīng)元之間相互聯(lián)結(jié)權(quán)重的這種分布模式之一就是在視覺外周神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中廣泛使用的“墨西哥草帽”權(quán)重分布，因為像是一頂墨西哥牛仔所戴草帽的截面圖而得名），那么該網(wǎng)絡(luò)就能維持某種穩(wěn)定的局域化活動模式。實驗發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)格細胞在沒有光刺激或其他感覺刺激時仍能維持其活動模式，表明它有某種自持機制，無怪乎在網(wǎng)格細胞發(fā)現(xiàn)之后就有了一些嘗試，企圖解釋其在空間上有周期性發(fā)放結(jié)構(gòu)的連續(xù)吸引子模型。不同的模型采取不同形式的權(quán)重一相位分布模式。

雖然具有“墨西哥草帽”聯(lián)結(jié)權(quán)重的網(wǎng)格細胞模型網(wǎng)絡(luò)也確實能產(chǎn)生局域化的峰值點，但是實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅皮層中的絕大多數(shù)網(wǎng)格細胞之間并沒有興奮性聯(lián)結(jié)，反而通過中間神經(jīng)元有很強的抑制性聯(lián)結(jié)，并且這種聯(lián)結(jié)權(quán)重具有類似于“全或無”的性質(zhì)，因此更類似于類階躍聯(lián)結(jié)權(quán)重分布。具有類階躍聯(lián)結(jié)權(quán)重分布的網(wǎng)絡(luò)，當有外界的興奮性驅(qū)動時，就自組織產(chǎn)生穩(wěn)定的六邊形活動模式。仿真表明，越是增加輸入強度，這種模式就越明顯。這種網(wǎng)格模式對持續(xù)的外界興奮性輸入之依賴性的預(yù)言，也為后來的實驗結(jié)果所證實。當向海馬注入GABA能激動劑時，就消除了海馬向內(nèi)嗅皮層的反饋投射。其結(jié)果是網(wǎng)格細胞的發(fā)放率大大降低，并伴隨著網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的逐漸消失。但是這些實驗只能說是對該模型的支持，還不能下結(jié)論說，這就是網(wǎng)格細胞產(chǎn)生網(wǎng)格模式放電野的機制。這類模型還存在著另外一些缺點，例如都要求平移不變性，即如果一對相距為d的網(wǎng)格細胞之間的聯(lián)結(jié)強度為W，那就要求任何相距為d的網(wǎng)格細胞之間的聯(lián)結(jié)強度都必須為W，但是實際的網(wǎng)絡(luò)并不滿足這一條件。

網(wǎng)格細胞的適應(yīng)模型

實驗發(fā)現(xiàn)，初生大鼠在4周之前，其內(nèi)嗅皮層第Ⅱ?qū)又械倪f歸抑制性網(wǎng)絡(luò)（指網(wǎng)絡(luò)中的每個單元都有到網(wǎng)絡(luò)中某些其他單元的輸出的網(wǎng)絡(luò)）還不具備功能，然而這時已可觀察到有網(wǎng)格細胞之雛形存在。這就提示，在沒有遞歸網(wǎng)絡(luò)的情況下，依然有可能產(chǎn)生網(wǎng)格細胞。克羅普夫（E.Kmpff）和特里夫斯（A.Treves）據(jù)此提出了一種由有適應(yīng)性的神經(jīng)元所構(gòu)成的前向聯(lián)結(jié)網(wǎng)絡(luò)模型。適應(yīng)性引起前向聯(lián)結(jié)強度的改變，由此使得其中單個神經(jīng)元的發(fā)放模式表現(xiàn)出六邊形。在開始時，前向聯(lián)結(jié)的權(quán)重是隨機的，神經(jīng)元在環(huán)境中各處也是隨機發(fā)放的。經(jīng)過一小段時間之后，一些神經(jīng)元由于適應(yīng)性而使其活動受到壓抑，這樣當神經(jīng)元有發(fā)放時，只有活動的前向聯(lián)結(jié)才得到加強，而不活動的聯(lián)結(jié)都被壓抑掉。如果神經(jīng)元不發(fā)放，那么突觸聯(lián)結(jié)也就沒有任何變化。這樣一來，當大鼠在環(huán)境中到處漫游時，激活的神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)結(jié)逐漸發(fā)生變化，而對每個神經(jīng)元來說，就在廣大的不產(chǎn)生任何發(fā)放的區(qū)域中產(chǎn)生了有某種規(guī)則模式的放電野。

在最簡單的適應(yīng)模型中，涌現(xiàn)出來的網(wǎng)格細胞的朝向是隨機的，這和實驗事實不符，但是這一缺點可以通過引入興奮性的遞歸側(cè)枝來加以克服，因此適應(yīng)模型和吸引子模型并非水火不容。很可能在發(fā)育的早期。動物是靠適應(yīng)和前向可塑性產(chǎn)生空間周期性的放電野，隨后才發(fā)展出遞歸聯(lián)結(jié)，形成連續(xù)吸引子網(wǎng)絡(luò)。

結(jié)語

莫澤夫婦在論述網(wǎng)格細胞計算研究的重要性時總結(jié)說：“在對神經(jīng)系統(tǒng)的研究中，并非所有的領(lǐng)域都已成熟到足以在微回路的層次上搞清楚其中進行的計算。對于哺乳動物，我們已認識到感覺系統(tǒng)早期階段的皮層回路功能。對這些系統(tǒng)我們可以跟蹤從感受器開始到初級感覺皮層，復(fù)雜程度越來越高的網(wǎng)絡(luò)中的信號。這些研究闡明了神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)如何從外部世界抽取特征。但是，關(guān)于腦如何在皮層的高級非感覺區(qū)產(chǎn)生它自己的密碼。還迷霧重重。網(wǎng)格細胞這一為位置所調(diào)制的內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元的發(fā)現(xiàn)，在這一深藏不露的未知區(qū)域中打開了一條通路。網(wǎng)格細胞產(chǎn)生發(fā)放的位置，在動物所處的環(huán)境中確定了遍布其間的某種周期性的三角形或者說六邊形的陣列。這種發(fā)放陣列不因動物運動速度和方向的經(jīng)常變化而改變，說明網(wǎng)格細胞是腦對空間表征的一種度量。因為放電野的像晶體一樣的結(jié)構(gòu)是在神經(jīng)系統(tǒng)自身內(nèi)部產(chǎn)生的，網(wǎng)格細胞可能給科學家以機會，直接研究皮層回路中某些最基本的運算原則。”

當然，對網(wǎng)格細胞和相關(guān)細胞的神經(jīng)生物學研究是這種研究的基礎(chǔ)，然而由于問題的復(fù)雜性，對于一些目前還缺乏直接證據(jù)的機制提出種種可能的假設(shè)，并通過建模和仿真跟可以直接觀察的實驗結(jié)果進行比較，以支持或否定某些假設(shè)，并指導(dǎo)設(shè)計新的實驗。對于認識這種計算的機制也是必不可少的。兩者必須緊密結(jié)合。

幸運的是，莫澤夫婦有很深的數(shù)學、統(tǒng)計和編程造詣，因此他們在實驗研究的過程中也一直關(guān)注著通過建模和仿真研究這種計算的機制問題，他們本身就是這方面的身體力行者。其他一些學者也在這方面提出了種種可能的模型，已經(jīng)成為當前有關(guān)網(wǎng)格細胞研究的不可或缺的一個重要方面。有關(guān)網(wǎng)格細胞計算模型的文獻正如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。限于本文的篇幅和筆者的水平不能在此詳述。感興趣的讀者從文獻中可以找到近年來有關(guān)某些重要專題的比較全面的綜述和大量參考文獻。當然莫澤夫婦自己所寫的有關(guān)綜述更是必須參考的文獻。