張曉勝 史敏

戈謝病(gaucher disease)是一種葡萄糖腦苷脂酶(GBA)缺乏引起的常染色體隱性遺傳性疾病［1］。臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)異常包括外周血細(xì)胞減少、肝脾腫大［2］以及骨質(zhì)損害、神經(jīng)系統(tǒng)異常。此病可發(fā)生于從幼兒到老年的任何年齡，癥狀從輕度血小板減少癥到脾大或缺血性壞死［3］。最常見(jiàn)的表現(xiàn)是癥狀性脾腫大或血小板減少癥，因此患者常以血液系統(tǒng)疾病就診。本文介紹兩例無(wú)明顯臨床癥狀的患者，由于出現(xiàn)不同感染去醫(yī)院就診，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少和脾腫大，進(jìn)一步骨穿發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞而確診為GD。因此加強(qiáng)GD細(xì)胞形態(tài)學(xué)認(rèn)識(shí)對(duì)防止GD 漏診和誤診有非常重要的作用。

1 病例資料

例1，女，27 歲，因腰痛、尿頻就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，當(dāng)時(shí)無(wú)發(fā)熱、無(wú)尿中泡沫增多，無(wú)夜尿增多及肉眼血尿，無(wú)尿急、尿痛，當(dāng)?shù)乜紤]為泌尿系感染，同時(shí)查體發(fā)現(xiàn)脾臟增大，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染治療后腰痛、尿頻癥狀好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步明確脾臟腫大原因就診于我院。門(mén)診行骨穿，結(jié)果回報(bào)后考慮戈謝病，無(wú)智力障礙，無(wú)胸骨壓痛、無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)出血傾向。大便正常、無(wú)血便、黑便等，體重?zé)o明顯減輕。體檢:發(fā)育正常，體型偏瘦，神志清楚，T 36.9 ℃，P 80 次/min，R 20 次/min，Bp 121/74 mm Hg。全身皮膚無(wú)黃染、出血點(diǎn)及瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大。頭顱無(wú)畸形，眼瞼無(wú)浮腫，結(jié)膜無(wú)蒼白，鞏膜無(wú)黃染，兩側(cè)瞳孔正大等圓，對(duì)光反射靈敏，耳鼻無(wú)畸形及異常分泌物。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音，心律整，未聞及雜音。腹平坦，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及包塊。肝肋下可觸及邊緣，脾肋下10 cm，質(zhì)中偏硬，無(wú)觸痛;肝區(qū)、雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，腸鳴音正常存在。肛門(mén)及外生殖器未見(jiàn)異常。脊柱四肢無(wú)畸形，活動(dòng)自如。

血常規(guī):WBC 2.4 × 109/L，Hb 106 g/L，PLT 51 g/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查:有核細(xì)胞增生活躍，片尾易見(jiàn)戈謝細(xì)胞，占3%，該細(xì)胞體積較大，形態(tài)不規(guī)則，胞核小，偏于一側(cè)，呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形，可見(jiàn)雙核、多核，染色質(zhì)粗糙，偶見(jiàn)核仁，胞質(zhì)量豐富，染藍(lán)色或灰紅色，呈波紋狀或洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)(圖1 ～3)。細(xì)胞化學(xué)染色:PAS(+)(圖4)，POX(－)，ACP(+)(圖5)，酒石酸抑制(－)，SBB 弱(+)(圖6)，NAP(－ )，鐵染色(+ )(圖 7)。β-葡萄糖苷酶2.0 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:6.0 ～16.7)，β-半乳糖苷酶149.7 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:88 ～220)。肝炎篩查:HBS Ab (+ )，鐵蛋白400.5 ng/ml，免疫球蛋白IgG 20.5 g/L，IgM 3.70 g/L。腹部B 超:肝大，巨脾、脾門(mén)靜脈增寬，余未見(jiàn)異常。上消化道造影:胃炎。臨床診斷戈謝病。家屬自動(dòng)要求前往上級(jí)醫(yī)院診治。

例2，女，5 歲，主因發(fā)現(xiàn)腹部腫塊1 月余、流涕、輕咳2 d入院。查體T 36.5℃，P 92 次/min，R 22 次/min，無(wú)貧血貌，無(wú)皮膚出血點(diǎn)及瘀斑，淺表淋巴結(jié)不大，咽充血，扁桃體不大。心肺查體未見(jiàn)異常，腹部膨隆，無(wú)壓痛，脾肋下約7.5 cm 可及，質(zhì)硬，肝肋下未及，腸鳴音正常存在。雙下肢無(wú)水腫，活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

血常規(guī):WBC 2.52 × 109/L，Hb 112 g/L，PLT 62 g/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查:有核細(xì)胞增生明顯活躍，涂片中多見(jiàn)戈謝細(xì)胞。細(xì)胞化學(xué)染色:POX 染色陰性，SBB 陰性，PAS 強(qiáng)陽(yáng)性，ACP 強(qiáng)陽(yáng)性。生化檢查:ALT 15 U/L，AST 43 U/L，ALP 134 U/L。腎功能正常。β-葡萄糖苷酶3.1 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:6.0 ～16.7)，β-半乳糖苷酶109.3 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:88 ～220)。腹部B 超:巨脾、脾門(mén)靜脈增寬，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肝、膽、胰、雙腎未見(jiàn)占位性病變。臨床診斷戈謝病。給予抗感染對(duì)癥支持治療，家屬要求前往上級(jí)醫(yī)院診治。

2 討論

戈謝病為常染色體隱性遺傳病，是由于β-葡萄糖腦苷脂酶缺乏導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨髓等處沉積的一種少見(jiàn)的遺傳性糖脂代謝異常疾病。Brady 等在1964 年證明溶酶體酸性β-葡萄糖腦苷脂酶(gluccocerebrosidase，GC 酶)缺乏引起葡萄糖腦苷脂的貯積。該病由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體GC 苷酶活性缺乏，形成貯積細(xì)胞即戈謝細(xì)胞，導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變［2］。臨床上以肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，智力低下，反復(fù)癲癇和共濟(jì)失調(diào)、骨骼受累為主要表現(xiàn)。根據(jù)戈謝病發(fā)病的急緩和內(nèi)臟受累程度及有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)將其分為三種類(lèi)型:慢性型(Ⅰ型、非神經(jīng)型、成人型)、急性型(Ⅱ型，神經(jīng)型，嬰兒型)和亞急性型(Ⅲ型，神經(jīng)型，幼兒型)。

本病在我國(guó)發(fā)病率較低，北方多于南方［4］。近年來(lái)國(guó)內(nèi)3 型均有報(bào)道，雖以?xún)和颓嗌倌隇橹鳎?，6］，但仍以Ⅰ型多見(jiàn)。Ⅰ型為最常見(jiàn)的類(lèi)型，兒童和成人均可發(fā)病，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，預(yù)后較好。起病緩慢，病程長(zhǎng)，輕型可無(wú)癥狀，在任何年齡均可發(fā)現(xiàn)脾大。重型在兒童期發(fā)病，進(jìn)展緩慢，常以肝脾大和貧血就診。骨骼受損以股骨下端受累最為明顯。Ⅱ型及Ⅲ型患者除有與I 型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，均有神經(jīng)系統(tǒng)受累，如共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂、行為改變、腦電圖廣泛異常，亦常見(jiàn)骨骼病變及病理性骨折。2 例患者均脾大，白細(xì)胞、血小板減低，但不貧血，癥狀較輕，骨髓中出現(xiàn)戈謝細(xì)胞，符合Ⅰ型特點(diǎn)。此病以對(duì)癥治療為基礎(chǔ)，有條件者可進(jìn)行酶替代治療。

由于戈謝病多以脾腫大及全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)，可能會(huì)使臨床誤診為脾功能亢進(jìn)。故對(duì)原因不明的脾腫大，外周血三項(xiàng)減少者應(yīng)及時(shí)作全面、詳細(xì)的檢查。本病診斷主要依靠患者白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性明顯缺乏和骨髓或脾穿刺涂片找到戈謝細(xì)胞確定，只要熟悉戈謝細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征，診斷本病并不困難。組化染色中戈謝細(xì)胞的PAS(+ + ++)、ACP(+ +)、SB(－)、POX(－)、ALP(－)，可以將戈謝細(xì)胞與類(lèi)似細(xì)胞如尼曼-匹克細(xì)胞、海藍(lán)細(xì)胞相鑒別，尼曼-匹克細(xì)胞ACP 陰性，PAS 陰性;海藍(lán)細(xì)胞ACP 陰性，PAS 強(qiáng)陽(yáng)性。本例患者PAS 和ACP 均陽(yáng)性，符合戈謝細(xì)胞特征。高血脂癥、急慢性粒細(xì)胞白血病、泛發(fā)的神經(jīng)節(jié)苷脂沉著及多發(fā)性骨髓瘤可出現(xiàn)類(lèi)戈謝細(xì)胞，需要通過(guò)臨床表現(xiàn)加以鑒別。

GBA 基因突變類(lèi)型已報(bào)道近300 種。不同種族其常見(jiàn)的突變等位基因的比例不同，其臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同。到目前為止已發(fā)現(xiàn)中國(guó)人GD 突變類(lèi)型40 種，L444P 為最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，其次為F213I、N188S、V375L 和M416V 突變類(lèi)型，與亞洲地區(qū)的報(bào)道相似［7］，而與高加索人、猶太人不同，如超過(guò)70%的Ashkenazi Jewish 人突變類(lèi)型為N370S［8］。

1 Brady RO，Kanfer JN，Shapiro D.Metabolism of glucocerebrosides.II.Evidence of an enzymatic deciency in Gaucher’s disease.Biochemical and Biophysical Research Communications，1965，18:221-225.

2 Cox TM，Scho eld JP.Gaucher’s disease:clinical features and natural history.Baillieres Clinical Haematology，1997，10:657-689.

3 Thomas AS，Mehta A，Hughes DA.Gaucher disease:haematological presentations and complications.British Journal of Haematology，2014，165:427-440.

4 叢玉隆，李順義，盧興國(guó)主編.中國(guó)血細(xì)胞診斷學(xué).第1 版.北京:人民軍醫(yī)出版社，2010.310-314.

5 王秀敏，梁黎.戈謝病12 例臨床分析.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，17:43-50.

6 王玨，顧中華，李天宇.幼年型戈謝病一例.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，32:493.

7 Yoshikatsu E，Hiroyuki I.Clinical and molecular characteristics of Japanese Gaucher Disease.Neurochemical Research，1999，24:207-211.

8 Beutler E，Nguyen NJ，Henneberger MW，et al.Gaucher disease:gene frequencies in the Ashkenazi Jewish population.Am J Hum Genet，1993，52:85-88.