姜 艷，石宇杰，杜曉瑩，孫小強(qiáng)

(常州大學(xué)江蘇省精細(xì)石油化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇常州 213164)

1984年 Oguni和 Omi［1］首次報道了二烷基鋅對羰基的不對稱催化加成，以簡單的(S)-亮氨醇為手性催化劑，獲得了49%ee值的(R)-1-苯基-1-丙醇。該反應(yīng)后來被 Pu［2－3］和 Walsh［4］深入研究。自此二烷基鋅試劑對羰基化合物的不對稱加成研究得到迅速發(fā)展。Noyori等［5］用(－)-3-外型-二甲氨基冰片醇催化二乙基鋅和醛的不對稱加成，成功獲得(S)-1-苯基丙醇，ee值高達(dá)98%，使得二烷基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)被化學(xué)家們廣泛關(guān)注，由此奠定了二烷基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)在不對稱催化領(lǐng)域中的重要地位。之后又出現(xiàn)了很多手性配體催化該類反應(yīng)，因此二烷基鋅對醛的不對稱加成也成了檢驗(yàn)各種新手性配體對映識別效能的模型反應(yīng)。在手性配體的作用下，二烷基鋅和醛進(jìn)行不對稱加成后形成手性中心，獲得具有光學(xué)活性的手性二級醇。酒石酸是含有兩個手性碳原子，有光活性特性，具有立體選擇性和手性識別功能。它本身是一種廉價易得的天然手性原料，在對映體的拆分、高效液相色譜流動相添加劑及不對稱合成等方面應(yīng)用廣泛，并且，以酒石酸為手性源合成的衍生物也被廣泛應(yīng)用于不對稱反應(yīng)［6－8］。

Scheme 1

本文以L-酒石酸和二苯甲酮為原料，經(jīng)酯化、縮酮、加成、消除、還原和縮合等反應(yīng)合成了一種新型席夫堿類化合物——(4R，5R)-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二苯基-4，5-二-［亞甲基-N，N'-(1-甲基-4-羥基苯甲醛)］(4，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和LC-MS表征。以二烷基鋅對苯甲醛的不對稱加成為模板反應(yīng)，考察了4的不對稱催化性能。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4-100X型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Perkin-Elmer 141型旋光儀;ARX-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));GCMSQP2010型質(zhì)譜儀;LC-20AD型高效液相色譜儀［手性柱:OD-H 柱(Particle size:5 μm，Dimensions:4.6 mm φ × 250 mmL)，流動相:正己烷/異丙醇 =98/2，流速:1.000 mL·min－1;進(jìn)樣體積:10 μL;LC 停止時間:20.00 min;柱溫:25 ℃］。

(4R，5R)-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二苯基-4，5-二甲酸甲酯(1)按文獻(xiàn)［9－10］方法合成;其余所用試劑均為分析純，其中苯甲醛經(jīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)下減壓蒸餾，1，4-二氧六環(huán)用前經(jīng)除水。

1.2 合成

(1)(4R，5R)-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二苯基-4，5-二甲酰胺(2)的合成［11］

在反應(yīng)瓶中依次加入1 1.00 g(2.92 mmol)和無水乙醇20 mL，將干燥氨氣導(dǎo)入反應(yīng)瓶，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，用無水乙醇重結(jié)晶得白色固體2 0.76 g，收率 82%，m.p.182.0 ℃ ～ 182.1 ℃;1H NMR δ:7.51 ～ 7.34(m，10H，PhH)，4.87(s，2H，CH)，6.08(s，2H，NH2)，6.68(s，2H，NH2);MS m/z:189{［M+H］+}。

(2)(4R，5R)-1，3-二氧戊環(huán)-2，2-二苯基-4，5-二甲胺(3)的合成［12-13］

N2保護(hù)下，在三口瓶中加入氫化鋁鋰50.0 mg(1.28 mmol)和1，4-二氧六環(huán)10 mL，攪拌下回流反應(yīng)1 h。緩慢滴加2 100.0 mg(0.32 mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。倒入燒杯，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加飽和硫酸鈉溶液至液體中無氣泡生成，靜置過夜;抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌后干燥得3粗品，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

(3)4 的合成［14］

在反應(yīng)瓶中加入對羥基苯甲醛 86.4 mg(0.71 mmol)和無水乙醇10 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加3 102.4 mg(0.36 mmol)的無水乙醇(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)3.5 h(TLC跟蹤，析出白色固體)。抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌后用無水乙醇重結(jié)晶得黃色固體 4 78.0 mg，收率40%，m.p.198.4 ℃ ～199.0 ℃;1H NMR δ:9.93(s，2H，OH)，8.19(s，2H，N=CH)，7.56 ～7.53(d，J=8.6 Hz，4H，ArH)，7.38 ～7.37(m，10H，PhH)，7.29 ～7.27(dd，J=1.6 Hz，4H，ArH)，6.82 ～6.79(d，J=8.6 Hz，4H，ArH)，4.29(s，2H，CH)，3.83 ～ 3.80(d，J=10.3 Hz，2H，CH2)，3.73 ～3.70(d，J=7.9 Hz，2H，CH2);MS m/z:493{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

2的合成是1經(jīng)氨解反應(yīng)而得。文獻(xiàn)［11］方法直接用氨水和酯反應(yīng)，或?qū)Ⅴト苡诩状己笸ㄈ氚彼频悯０?。本文按文獻(xiàn)方法將氨水通入1的甲醇溶液中，反應(yīng)中有許多雜質(zhì)產(chǎn)生，推測可能是由于1中的縮酮部分不穩(wěn)定，反應(yīng)體系中含有的少量水使其又?jǐn)嚅_。后來，盡量讓反應(yīng)體系中無水?？紤]到溶劑及氨氣中可能含有少量的水，將氨氣干燥后直接通入1的無水乙醇溶液，反應(yīng)即可在室溫下順利進(jìn)行。1在室溫不全溶于無水乙醇，但隨著反應(yīng)進(jìn)行，反應(yīng)液中固體減少，直至液體變澄清透明，繼續(xù)反應(yīng)可產(chǎn)生大量白色固體2。實(shí)驗(yàn)室沒有現(xiàn)成的氨氣，我們用氨水加熱分解的方法制得氨氣，經(jīng)干燥后通入反應(yīng)瓶中，為了防止倒吸需加一個防倒吸裝置。

3是合成席夫堿類手性配體的重要中間產(chǎn)物，因?yàn)镹原子與金屬有很好的配位能力。本文選擇先將酯氨解成酰胺后再用氫化鋁鋰還原成氨的方法，反應(yīng)條件比較溫和。目前文獻(xiàn)方法多用THF、乙醚作溶劑，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明收率均較低，后來嘗試以1，4-二氧六環(huán)(經(jīng)嚴(yán)格除水)為溶劑，且先讓氫化鋁鋰在1，4-二氧六環(huán)中回流1 h，再將2的1，4-二氧六環(huán)溶液緩慢滴加入反應(yīng)液，收率較高，反應(yīng)時間較短。后處理時，向反應(yīng)液中慢慢滴加飽和硫酸鈉溶液至液體中不再有氣泡產(chǎn)生，使過量的氫化鋁鋰形成固體絡(luò)合物。需要注意的是，抽濾過的濾餅應(yīng)進(jìn)行多次洗滌，以保證將固體絡(luò)合物上的產(chǎn)品盡可能多地洗出?？赡苁且?yàn)?，4-二氧六環(huán)的沸點(diǎn)比較高，提高了酰胺的活性，使反應(yīng)順利的進(jìn)行。反應(yīng)所得的胺粗產(chǎn)物不需提純，可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，簡化了后處理純化過程。

2.2 不對稱催化性能

以二烷基鋅對苯甲醛的不對稱加成為模板反應(yīng)(Scheme 2)，考察4的不對稱催化性能。

Scheme 2

Scheme 3

在史萊克管中加入4 5.5 mg(0.008 mmol)和正己烷1 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴冷卻，攪拌下加入二乙基鋅0.32mL(0.32mmol)，反應(yīng)1h。加入新蒸苯甲醛17.0 mg(0.16 mmol)，于室溫反應(yīng) 48 h。用5%鹽酸酸化，用無水乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(丙酮)∶V(石油醚)=1∶7］純化得淡黃色黏稠液體苯基丙醇10.3 mg。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，配體4對二乙基鋅催化苯甲醛的不對稱加成效果ee值達(dá)52%。參考文獻(xiàn)［15］方法對該反應(yīng)機(jī)理(Scheme 3)進(jìn)行了推理。

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