尹航　張佩蘭

急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后大腦中動脈再通患者的臨床預(yù)后研究

尹航張佩蘭

【摘要】目的探討急性缺血性卒中接受重組組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant Tissue Plasminogen Activator，rt-PA)靜脈溶栓治療后大腦中動脈再通患者的臨床預(yù)后情況。方法回顧性分析2013年9月至2014年9月，于天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者資料552例。入選患者按照0.9 mg/kg劑量標(biāo)準(zhǔn)，給予rt-PA靜脈溶栓治療。所有患者于溶栓前及溶栓后24 h進(jìn)行頭部MRA檢查，采用TICI血管再通分級標(biāo)準(zhǔn)判斷大腦中動脈的再通情況。其中根據(jù)溶栓后24 h MRA檢查結(jié)果分為血管再通組(188例)，血管未通組(364例)。溶栓前及溶栓后24 h的神經(jīng)功能缺損評分及療效判定，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)。神經(jīng)功能的預(yù)后評價(jià)，采用改良Rankin評分(modified Rankin Scale，mRS)。對2組患者溶栓后顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)、癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)的發(fā)生率、死亡率、神經(jīng)功能缺損恢復(fù)及預(yù)后情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對比分析。結(jié)果血管再通組患者的恢復(fù)良好率和預(yù)后良好率均高于血管未通組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。血管再通組患者未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，有6例患者出現(xiàn)了非癥狀性顱內(nèi)出血。血管再通組及血管未通組的顱內(nèi)出血發(fā)生率、其他部位出血率和住院期間死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論研究結(jié)果表明，急性缺血性卒中患者在接受靜脈溶栓治療后，大腦中動脈再通的患者較未通患者神經(jīng)功能缺損癥狀改善明顯。靜脈溶栓后，血管再通的患者臨床預(yù)后獲益更大。

【關(guān)鍵詞】急性缺血性卒中;靜脈溶栓;阿替普酶;大腦中動脈閉塞;血管再通;臨床預(yù)后

項(xiàng)目來源:天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號: 132CZDSY01600)

作者單位: 300193天津中醫(yī)藥大學(xué)(尹航) ;天津市環(huán)湖醫(yī)院(張佩蘭)

急性腦梗死因其高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率，使患者生活質(zhì)量下降，也為家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。靜脈溶栓作為急性腦梗死早期最有效的治療方法，已經(jīng)被多國指南所推薦［2－6］。而腦梗死病情嚴(yán)重程度及預(yù)后與梗死部位、梗死面積、并發(fā)癥等眾多因素相關(guān)，其中最重要的是能否及時使閉塞的血管再通，恢復(fù)腦組織的血流灌注［7，8］。但是由于靜脈溶栓治療時間窗的限制，大多數(shù)患者在溶栓治療前未能得到血管情況的評價(jià)。而患者溶栓后血管是否再通與臨床預(yù)后一直被臨床醫(yī)生所關(guān)注。本研究通過對接受靜脈溶栓后，大腦中動脈再通的急性腦梗死患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，從而明確靜脈溶栓后大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)再通情況與臨床預(yù)后的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年9月至2014年9月，于天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者臨床資料552例。患者入院時及溶栓后24 h均接受了頭部多模式核磁［包括彌散成像、MRA(magnetic resonance angiography)及灌注成像］檢查，入選患者符合均為發(fā)病4.5 h內(nèi)即開始進(jìn)行靜脈溶栓治療，溶栓前經(jīng)頭MRA檢查證實(shí)的MCA或其主要分支閉塞，均有明確與病變側(cè)MCA供血區(qū)缺血的相關(guān)癥狀及體征。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［9］》所公布的標(biāo)準(zhǔn)。②年齡＞18歲。③首次發(fā)病時間≤4.5 h，如為再次發(fā)病，則再次發(fā)病時間距離前次發(fā)病時間不少于3個月。④經(jīng)頭部CT除外了顱內(nèi)出血，并且無早期大面積梗死影像學(xué)表現(xiàn);梗死灶面積小于一側(cè)大腦半球的1/3。⑤神經(jīng)功能缺損癥狀與體征出現(xiàn)并維持＞1 h，且病情嚴(yán)重。⑥入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為4～25分。⑦新發(fā)急性腦梗死包括腔隙性梗死。⑧患者/家屬簽訂知情同意書。⑨患者均于溶栓前完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)(包括血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及指血血糖檢查)，并于溶栓前及溶栓后24 h接受了頭部多模式核磁檢查。且溶栓前頭部MRA檢查提示一側(cè)大腦中動脈/主干分支閉塞。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有顱內(nèi)出血史，包含可疑蛛網(wǎng)膜下隙出血史、近3個月內(nèi)的顱腦創(chuàng)傷史、近3周內(nèi)的胃腸/泌尿系統(tǒng)出血史、近2周內(nèi)有大的外科手術(shù)史和近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺史。②近3個月曾患內(nèi)有缺血性卒中或心肌梗死病史，但不包含陳舊的腔隙性梗死而未遺留神經(jīng)功能缺損體征者。③重型心、肝、腎功能障礙/重型糖尿病并發(fā)癥病史。④體格檢查過程中發(fā)現(xiàn)有活動性出血/外傷(含骨折等)證據(jù)。⑤口服抗凝藥物且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)＞1.50，或48 h內(nèi)接受過肝素注射，活化部分凝血酶時間(APTT)超出正常值范圍。⑥血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L、血糖＜2.70 mmol/L。⑦收縮壓＞180 mm Hg或舒張壓＞100 mm Hg。⑧妊娠期女性。⑨不能配合治療者。⑩發(fā)病時間＞6 h者。?瑏瑡靜脈溶栓治療之前，癥狀與體征減輕者。

1.3方法

1.3.1分組方法:根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，對于2013年9月至2014年9月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的552例靜脈溶栓治療一側(cè)大腦中動脈閉塞的急性缺血性卒中患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。我們按照溶栓后24 h頭部MRA檢查結(jié)果，即患者M(jìn)CA是否再通，將患者分為血管再通組(188例)，血管未通組(364例)。

并對患者的既往病史進(jìn)行回顧性記錄，分析數(shù)據(jù)包括基線資料(年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、心房顫動、既往缺血性卒中、既往吸煙史、入院血糖、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，發(fā)病至溶栓時間，發(fā)病前24 h是否使用抗血小板藥物，卒中病因分型)、患者治療后恢復(fù)情況(顱內(nèi)出血率包括癥狀性顱內(nèi)出血及非癥狀性顱內(nèi)出血、其他部位出血率、恢復(fù)良好率、90 d預(yù)后良好率及治療患者住院期間死亡率)。

1.3.2治療方法: 2組患者均按照0.9 mg/kg劑量給予rt-PA(20 mg，50 mg，生產(chǎn)廠家: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG)靜脈溶栓治療，溶栓后給予常規(guī)改善代謝循環(huán)、清除氧自由基及營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療。

1.4評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1NIHSS、mRS評分:將溶栓后24 h的NIHSS評分比溶栓前NIHSS評分減少≥4分定義為恢復(fù)良好，＜4分為恢復(fù)不良。將溶栓后90 d時的改良Rankin評分(mRS評分)為0～1分的患者定義為預(yù)后良好(0 分:完全無癥狀; 1分:有癥狀但無顯著地功能障礙，能完成全部日常職責(zé)及活動) ; mRS評分為2～6分的患者定義為預(yù)后不良(2分:輕度殘疾; 3分:中度殘疾; 4 分:重度殘疾; 5分:嚴(yán)重殘疾; 6分:死亡)。

1.4.2血管再通的評價(jià):采用腦梗死溶栓血流分級(thrombolysis in cerebral infarction，TICI)血管灌注分級系統(tǒng)評價(jià)［10］:①0級:血管閉塞，無向前血流通過閉塞段。②1級:重度狹窄，有向前的血流，但遠(yuǎn)端血管分支稀少。③2級:非重度狹窄，有向前的血流，遠(yuǎn)端可見少數(shù)血管分支顯影。④3級:無狹窄或非重度狹窄，向前血流流暢，遠(yuǎn)端血管分支顯影正常。TICI分級在2級及以上的被定義為血管再通; 0～1級為血管未再通。見圖1～4。

圖1　血管未再通(TICI 0級)

圖2　血管未再通(TICI 1級)

圖3　血管再通(TICI 2級)

圖4　血管再通(TICI 3級)

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，不同組之間均數(shù)的比較使用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比(%)或率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血管再通組及血管未通組患者在年齡、性別比、既往病史、入院基線資料及卒中病因分型等可能影響溶栓效果的數(shù)據(jù)比較中未見明顯差異。見表1。

表1　血管再通組與血管未通組患者基線數(shù)據(jù)對照

2.2在入選的552例患者中，靜脈溶栓后血管再通患者188例，未再通患者364例，血管再通率為34.06%。2組患者溶栓后24小時行多模式核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，血管再通組中出現(xiàn)6例(3.2%) ICH，且均不是SICH;血管未通組中出現(xiàn)24例(6.6%)顱內(nèi)出血，其中6例(1.6%)為非癥狀性顱內(nèi)出血; 2組患者溶栓后24 h恢復(fù)良好率(P=0.033)及90 d預(yù)后良好率(P=0.027)情況均有明顯差異。且血管未通組有6例患者在院期間死亡(1.6%)。見表2。

表2　血管再通組與血管未通組靜脈溶栓后情況對照例(%)

3　討論

腦動脈閉塞后，根據(jù)缺血的水平與預(yù)后將腦組織分成3部分［11］: (1)不可逆性壞死區(qū); (2)缺血半暗帶區(qū); (3)輕度灌注不足區(qū)。其中，缺血半暗帶是指位于最嚴(yán)重缺血區(qū)和正常灌注之間的中間區(qū)，其血流已減少到神經(jīng)元的功能及相應(yīng)電活動中斷，但尚能維持細(xì)胞膜泵和離子梯度的水平［12］。是具有可逆性及可變性的缺血性腦組織［13］。不可逆性壞死區(qū)由于完全缺血導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，但缺血半暗帶仍可能存在側(cè)支循環(huán)，能通過旁路獲得部分血液供應(yīng)，尚有可存活的神經(jīng)元［14］。臨床上正是利用缺血半暗帶的存在，爭取到了急性腦梗死的治療時間。雖然有薈萃分析報(bào)道，急性腦梗死中自發(fā)性再通率為24.1%［15］，同時也發(fā)現(xiàn)大多數(shù)自發(fā)性血管再通發(fā)生的比較晚，以至對臨床預(yù)后不能產(chǎn)生有益影響。所以通過及時有效的治療干預(yù)，使腦梗死后阻塞的腦動脈再通，恢復(fù)腦組織的血流灌注，可以使這部分腦細(xì)胞存活并恢復(fù)功能，這也是臨床上治療腦梗死急性期的關(guān)鍵。

1995年美國國立神經(jīng)障礙及卒中研究所試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，3 h內(nèi)靜脈溶栓后24 h神經(jīng)功能障礙改善率(NIHSS評分較基線增加4分以上)為47.1%［16］。靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能障礙的緩解可能意味著閉塞血管的早期再通［17］，從而增加了梗死灶周圍的血供，挽救了缺血半暗帶區(qū)域內(nèi)的腦組織。因此，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者［2］。此后包括ECASSⅠ、Ⅱ、Ⅲ研究和ATLANTIS研究在內(nèi)的大型臨床研究均證實(shí)rt-PA靜脈溶栓治療是安全、有效的，隨訪3個月、6個月以及12個月患者病殘風(fēng)險(xiǎn)降低，而且并不增加顱內(nèi)出血死亡的危險(xiǎn)［3－6］。循證醫(yī)學(xué)也已證實(shí)溶栓治療應(yīng)作為急性缺血性卒中超早期治療的首選方法［18］。此外，患者早期神經(jīng)動能障礙的改善，也被看做是良好預(yù)后的指征［19］。本研究中，通過對比2組患者溶栓前、溶栓后24 h NIHSS評分及溶栓后90 d的mRS評分得出，血管再通組溶栓后24 h復(fù)良好率為76.5%，溶栓90 d后的預(yù)后良好率為65.9%，均明顯低于血管未通組。預(yù)示著靜脈溶栓后早期血管再通、及早恢復(fù)血流供應(yīng)可以有效地緩解急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損癥狀，使患者預(yù)后獲益更大。

靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能障礙改善往往意味著閉塞血管的早期再通［20］。卻不能使全部患者獲益。這主要是由于靜脈溶栓對大的近端血栓栓子的再通率低，用rt-PA靜脈溶栓對腦動脈主干閉塞的再通率僅有30%～40%［21］。其中，大腦中動脈M1段再通率約30%，M2段再通率約44%［22］。本文所得結(jié)論，MCA再通率為34.06%，與以上研究結(jié)果基本一致。其余研究所得再通率差異較大的原因可能與患者入選標(biāo)準(zhǔn)、溶栓藥物種類及劑量、治療時間不同等相關(guān)因素有關(guān)。

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Study on the clinical prognosis of patient with middle cerebral artery recanalization after intravenous thrombolysis by rt-PA for acute ischemic stroke

YIN Hang，ZHANG Peilan.
Tianjin TCM University，Tianjin 300193，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical prognosis of patient with middle cerebral artery recanalization after intravenous thrombolysis by recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) for acute ischemic stroke.Methods The data of 552 patients with acute ischemic stroke from September 2013 to September 2014，who were treated by rt-PA intravenous thrombolysis in Neurology Department of Tianjin Huanhu Hospital，were retrospectively analyzed.All the patients underwent head MRA examination before and 24h after intravenous thrombolysis，and the recanalization condition of middle cerebral artery was evaluated according to TICI revascularization classification criteria.According to the results of MRA examination 24h after thrombolysis，the patients were divided into revascularization group (n=188) and recanalization failure group (364 cases).The neurologic impairment scoring and therapeutic effect before and 24h after intravenous thrombolysis were assessed according to National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).The prognostic evaluation was performed according to modified Rankin Scale (mRS).The incidences of intracranial hemorrhage (ICH)，symptomatic intracranial hemorrhage (SICH) after thrombolysis，the patient＇s mortality，the condition of neurologic impairment recovery and prognosis were analyzed and compared statistically between the two group.Results The good recovery rates and good prognosis rates at 7d and 90d after thrombolysis in recanalization group were significantly higher than those in recanalization failure group (P＜0.05).No symptomatic ICH cases were found in recanalization group，but there were 6 cases of asymptomatic ICH.There were no significant differences in the incidences of intracranial hemorrhage after thrombolysis between two groups (3.2% vs 6.6%，P＞0.05)，in the incidences of hemorrhage in the other position (15.9% vs 20.3%，P＞0.05)，and mortality duration of hospital stay (0 vs 1.6%).Conclusion The neurologic impairment symptoms of patients with middle cerebral artery recanalization are obviously improved after intravenous thrombolysis by rt-PA for acute ischemic stroke.After intravenous thrombolysis the clinical prognosis in patients with revascularization is much better than that of patients without revascularization.

【Key words】acute ischemic stroke; intravenous thrombolysis; alteplase; middle cerebral artery occlusion; recanalization; clinical prognosis

(收稿日期:2014－11－20)

通訊作者:張佩蘭，300193天津市環(huán)湖醫(yī)院; E-mail: peilanzhng@ sina.com

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.003

【文章編號】1002－7386(2015) 08－1131－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 743.3