王 剛

淺談風(fēng)險(xiǎn)分析在藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證中的應(yīng)用

王 剛

（泰凌生物制藥江蘇有限公司，江蘇泰州225300）

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，確定了設(shè)備清潔驗(yàn)證的方法，包括清潔標(biāo)記物和清潔溶劑的選擇、清潔方法的選擇、活性物質(zhì)殘留限度的確定、取樣方式和采樣點(diǎn)的確定、取樣回收率的測(cè)定、清潔驗(yàn)證用分析方法驗(yàn)證以及持續(xù)檢測(cè)，為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供了新方法和新思路。

藥品；清潔；驗(yàn)證；風(fēng)險(xiǎn)分析

0 引言

設(shè)備的清潔是指在某種條件下，用一種或一套清洗方法，清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度。設(shè)備的清潔驗(yàn)證，是企業(yè)對(duì)其制定的設(shè)備清潔規(guī)程草案的科學(xué)性、合理性、合法性（符合清潔標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。

1 清潔標(biāo)記物和清潔溶劑的選擇

1.1 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析確定清潔標(biāo)記物

設(shè)備清潔的目的是清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度?；诖耍梢詮臍埩粑锏那鍧嶋y易程度、毒性大小進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其中，清潔難易程度通常取決于每個(gè)品種活性成分的理化性質(zhì)等信息，如溶解度、黏度、吸附性、活性成分的濃度、生產(chǎn)批量、輔料對(duì)清洗效果的影響等。

因此，從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的角度考慮，清潔標(biāo)記物應(yīng)該是在同種清潔方法、同種清潔劑的情況下，最難清潔的毒性最大的產(chǎn)品。

1.2 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析選擇清潔溶劑

設(shè)備清潔的目的是清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度?；诖?，清潔劑的選擇要考慮在清除殘留的同時(shí)，不能引入新的有毒物質(zhì)，因此，清潔劑首先要能溶解清潔標(biāo)記物，其次要有明確的組成，低毒、易除去，還要有監(jiān)控清潔劑本身的方法。

對(duì)于在水中有一定溶解度的產(chǎn)品，清潔劑應(yīng)盡量選擇水、熱水、堿性或酸性水；對(duì)于不溶水、極性小的產(chǎn)品，清潔劑首選乙醇，其次選擇異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丙酮等三級(jí)溶劑。但需要注意的是，車(chē)間要有防爆和防污染的直排設(shè)施。另外，一、二級(jí)溶劑，如乙氰、氯仿、環(huán)乙烷等不能作為清潔劑使用。

2 清洗方法的選擇

設(shè)備清潔的目的是清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度?；诖?，藥品專用設(shè)備不存在上批產(chǎn)品對(duì)下批產(chǎn)品的殘留污染問(wèn)題，通常不需要做殘留驗(yàn)證，只需做微生物的清潔驗(yàn)證。而對(duì)于共用設(shè)備，則必須做殘留驗(yàn)證。

根據(jù)設(shè)備材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、幾何形狀等特點(diǎn)，可分為易拆卸可擦洗的設(shè)備，最好用擦洗法清潔；不易拆卸或拆卸后也無(wú)法擦洗的設(shè)備，則只能用沖洗法清潔。

沖洗法要求清洗液能到達(dá)設(shè)備內(nèi)表面的各部位，被清洗的標(biāo)記物必須能溶解在清洗液中，以保證沖洗樣品的一致性及有效性。

3 活性物質(zhì)殘留限度的確定

通常有4種方法來(lái)確定活性物質(zhì)的殘留限度：

（1）目測(cè)檢查，每次清潔必須先目測(cè)檢查合格，否則其他的判定標(biāo)準(zhǔn)一定會(huì)失?。?/p>

（2）以日劑量的0.1%為考核指標(biāo)；

（3）以殘留物濃度限度10 mg/kg為考核指標(biāo)。

其中，方法2和方法3都涉及到設(shè)備表面接觸面積的計(jì)算，通?？梢砸詥蝹€(gè)設(shè)備計(jì)算活性物質(zhì)的殘留限度，也可以以整條生產(chǎn)線一起計(jì)算活性物質(zhì)的殘留限度，由于整條生產(chǎn)線設(shè)備的總面積遠(yuǎn)大于單個(gè)設(shè)備的面積，也就是限度要小于單個(gè)設(shè)備的計(jì)算限度，相當(dāng)于降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，可以采用整條生產(chǎn)線的設(shè)備計(jì)算的限度代替單個(gè)設(shè)備的限度，作為統(tǒng)一的接受標(biāo)準(zhǔn)。

通常方法2和方法3計(jì)算的結(jié)果是不同的，有時(shí)方法2的限度更低，有時(shí)方法3的限度更低，因此，簡(jiǎn)單地采用方法2或方法3作為活性物質(zhì)殘留限度的計(jì)算是不合適的，最好兩種方法分別計(jì)算，取限度最小者，則是風(fēng)險(xiǎn)最小的。

第4種方法是針對(duì)特殊產(chǎn)品而言的，如高毒性、高致敏性的產(chǎn)品，方法2和方法3已經(jīng)不再適用，由于很低的殘留都可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)等，因此，應(yīng)選擇最低檢測(cè)限度作為標(biāo)準(zhǔn)。

4 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析確定取樣方式和采樣點(diǎn)

4.1 取樣方式的確定

取樣方式通常包括兩種：擦拭取樣方法和沖洗取樣法。擦拭取樣方法的優(yōu)點(diǎn)是更直觀、更有效地針對(duì)難清潔區(qū)域，特別是對(duì)已經(jīng)干燥的或者不溶的殘留物進(jìn)行清潔和評(píng)估。沖洗取樣法是一種間接的取樣方法，直接用取樣瓶收集清洗過(guò)程中的最終洗出液即可，沖洗取樣法的缺陷是收集的殘留物濃度很可能代表不了實(shí)際殘留物濃度。

由于污染物可能是不易清潔的物質(zhì)或者吸附在設(shè)備縫隙中，所以，從降低風(fēng)險(xiǎn)的角度看，首選擦拭取樣方法，沖洗取樣法可以作為輔助方法。采用擦拭取樣方法時(shí)要注意棉簽對(duì)分析方法的干擾，如果棉簽選擇不當(dāng)會(huì)干擾殘留的檢測(cè)結(jié)果，因此，在清潔驗(yàn)證用分析方法驗(yàn)證時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注空白棉簽的干擾。

4.2 采樣點(diǎn)的確定

選擇采樣點(diǎn)的原則是必須具有代表性，應(yīng)包括接觸藥品多的高濃度區(qū)，如攪拌槳；結(jié)構(gòu)復(fù)雜難以清洗區(qū)，如觀察口、閥門(mén)、管路接口處等；沖洗也不易達(dá)到的區(qū)域，如設(shè)備投料口等，均應(yīng)定為擦拭采樣點(diǎn)。取樣過(guò)程要注意，清潔用水和取樣用水應(yīng)采用符合《中國(guó)藥典（2010版）》規(guī)定的純化水，微生物殘留取樣應(yīng)先于活性物質(zhì)殘留取樣；生產(chǎn)過(guò)程中可先用飲用水清洗設(shè)備，最后用純化水沖洗設(shè)備。

5 取樣回收率的測(cè)定

擦拭取樣方法并不能將所有的殘留物都收集起來(lái)，因此，直接采用擦拭取樣方法的測(cè)試結(jié)果作為殘留測(cè)試結(jié)果是不合適的，通常需要將回收率的結(jié)果計(jì)算進(jìn)去，這樣才能反映真實(shí)的殘留情況。

回收率實(shí)則包括了取樣的回收率和檢驗(yàn)方法的回收率。我們采用HPLC法測(cè)定藥物A和藥物B的含量，測(cè)定其檢驗(yàn)方法的回收率均在98%～102%之間，棉簽擦拭回收率主要受到棉簽、溶劑、取樣員的操作和藥物溶出情況的影響，一般回收率在60%以上。因此，為了降低取樣不均勻的風(fēng)險(xiǎn)，取樣人員要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)，取樣方法要一致。

6 清潔驗(yàn)證用分析方法驗(yàn)證

清潔驗(yàn)證用分析方法驗(yàn)證通常不同于產(chǎn)品檢驗(yàn)的方法，清潔驗(yàn)證用分析方法必須是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，這樣才能保證清潔驗(yàn)證的有效性。驗(yàn)證包括：

6.1 檢驗(yàn)方法的專屬性

專屬性是指在其他成分，如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在的情況下，采用的檢驗(yàn)方法能較準(zhǔn)確地檢測(cè)被測(cè)物質(zhì)。

6.2 檢驗(yàn)儀器的靈敏度

要求使用的儀器在檢測(cè)標(biāo)記物時(shí)有足夠的靈敏度。常用的檢驗(yàn)儀器有：高效液相色譜，是最為廣泛使用的分析方法；紫外可見(jiàn)分光光度法，取決于被測(cè)物質(zhì)吸收度的大??；總有機(jī)碳測(cè)定法（TOC，Total Organic Carbon），具有靈敏度高（＜1 ppb）、測(cè)試快速等優(yōu)點(diǎn)。

6.3 線性

準(zhǔn)備至少5個(gè)覆蓋中間濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（建議在分析方法濃度的50%～150%之間），相關(guān)系數(shù)不得小于0.99。

6.4 精密度

系統(tǒng)精密度測(cè)定應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)溶液同法測(cè)定6次，檢驗(yàn)結(jié)果的RSD應(yīng)不得大于10%。

6.5 檢測(cè)限（LOD）和定量限（LOQ）

清潔驗(yàn)證分析屬于痕量分析。一般使用信噪比法，LOD約是噪音的3倍，LOQ約是噪音的10倍量。

6.6 標(biāo)記物溶液的穩(wěn)定性

應(yīng)考察標(biāo)記物溶液至少在室溫和光照下48 h內(nèi)的穩(wěn)定性。如穩(wěn)定性較低，則檢測(cè)應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)完成，以保證數(shù)據(jù)可靠。

7 持續(xù)檢測(cè)

清潔驗(yàn)證不是一勞永逸的工作，在初始驗(yàn)證合格后，必須定期監(jiān)測(cè)清潔效果的有效性。企業(yè)應(yīng)制定相應(yīng)的流程，確保清潔效果持續(xù)有效。

8 結(jié)語(yǔ)

一個(gè)優(yōu)化的、合格的設(shè)備清潔驗(yàn)證是企業(yè)藥品質(zhì)量的重要保證，是避免污染和交叉污染的有效保障，也是企業(yè)節(jié)省能源、降低成本的有效方法。設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)具體問(wèn)題，進(jìn)行具體分析，只有運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)控制的指導(dǎo)思想，才能做到有的放矢，效率和成本兼顧。

2015-07-07

王剛（1978—），男，吉林人，工程師，研究方向：質(zhì)量管理。