張曉倩，劉少壯，綜述 胡三元，審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012)

目前，減重手術(shù)緩解糖尿病及改善重度肥胖的機(jī)制尚不明確，本文現(xiàn)對(duì)減重手術(shù)后腸道發(fā)生的適應(yīng)性變化作一綜述。

1 腸道激素的改變

腸道是最活躍的內(nèi)分泌器官，分泌許多激素參與食物的消化與吸收。已經(jīng)被接受、承認(rèn)的兩個(gè)腸道激素是生長(zhǎng)激素釋放肽(peptide YY，PYY)、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。GLP-1 由末端回腸、結(jié)腸L 細(xì)胞分泌釋放到血液中，影響食物營(yíng)養(yǎng)成分的攝入，調(diào)節(jié)食物介導(dǎo)的胰島素及胰高血糖素分泌，并通過胰島beta 細(xì)胞上的G 蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮抑制beta 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)beta 細(xì)胞增殖，改善beta細(xì)胞功能的作用［1］，即腸-胰島軸。腸胰島軸的提出使我們重新認(rèn)識(shí)了腸道與胰島間的關(guān)系。Salehi 等［2］在嚙齒類動(dòng)物Roux-en-Y 胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)術(shù)后予以GLP-1 拮抗劑，發(fā)現(xiàn)胰島素的分泌作用減弱。目前，GLP-1 的類似物及激活劑的口服制劑已用于臨床治療糖尿病。PYY 可延遲胃排空、腸轉(zhuǎn)運(yùn)，生理性調(diào)節(jié)食欲，抑制食物的攝取，從而降低體重。低劑量鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導(dǎo)的2 型糖尿病大鼠行減重手術(shù)后，GLP-1 與PYY 顯著升高，并且先于體重的下降。有研究指出，用藥物誘導(dǎo)體重降低后，血清GLP-1 濃度無升高，有的甚至下降［3］，血清PYY 濃度也未升高［4］。這表明減重手術(shù)后GLP-1、PYY 的升高不依賴于體重的下降。為什么術(shù)后GLP-1、PYY 升高?1999年，Mason 提出了遠(yuǎn)端回腸假說，認(rèn)為減重手術(shù)改變了腸道原有的解剖關(guān)系，未消化的或消化不完全的食物提早與回結(jié)腸接觸，刺激回結(jié)腸L 細(xì)胞分泌GLP-1 增加，即后腸假說。有學(xué)者將GLP-1、PYY 與膽汁酸聯(lián)系起來，對(duì)肥胖患者［5］、肥胖嚙齒類動(dòng)物［6］予以膽汁酸螯合劑，發(fā)現(xiàn)血清中GLP-1 水平上升，PYY 濃度有下降［7］、無變化［8］及上升(在大鼠)［9］三種情況，膽汁酸螯合劑降低腸道膽固醇的吸收，利于膽汁酸從腸道排出，而吸收不良型減重手術(shù)升高膽汁酸，兩者都可升高GLP-1，可能的解釋是，腸道中膽汁酸流量的增加升高了GLP-1。減重手術(shù)后PYY 升高，而予以膽汁酸螯合劑后，PYY 濃度變化不定，腸道膽汁酸流量也許與PYY 濃度的變化有關(guān)。已經(jīng)證明在體外膽汁酸可刺激GLP-1 的釋放［10］。也有學(xué)者認(rèn)為GLP-1 可通過血腦屏障，減重手術(shù)后，大腦中高水平的GLP-1 激活迷走神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)，并刺激胃腸-腦驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)，降低糖尿病與肥胖癥患者的血糖水平［11］。

2 腸道膽汁酸的改變

腸道中的膽汁酸具有促進(jìn)脂肪消化吸收、防止膽道結(jié)石生成的作用，還具有抗微生物的作用，防止腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)及菌群移位。與正常人相比，病態(tài)肥胖患者餐后膽汁排出減少［12］，但血清膽汁酸濃度較正常人高［13］。減重手術(shù)后，血清膽汁酸水平有升高［14］、降低［15］、不變［16］三種情況。腸道內(nèi)的膽汁酸通過TGR-5 途徑及法尼酯X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)途徑發(fā)揮生理作用［17］。在體外無FXR 的條件下實(shí)驗(yàn)，證明了膽汁酸可激活細(xì)胞膜G 蛋白偶聯(lián)受體—TGR-5，刺激腸道GLP-1 的分泌［18］。因此，回腸中游離膽汁酸的增加，激活了TGR-5，從而提高了GLP-1 的水平，改善胰島beta 細(xì)胞功能。FXR 在胃腸道細(xì)胞的配體是成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)(人類是FGF-19，嚙齒類動(dòng)物是FGF-15)。在腸道游離膽汁酸結(jié)合FXR，激活FGF-19，然后FGF-19 激活肝臟細(xì)胞膽汁酸合成的限速酶膽固醇7α 羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)，產(chǎn)生膽汁酸，這是一條膽汁酸合成增加的正反饋途徑。FGF-19 也許能增強(qiáng)線粒體活性，改善胰島素抵抗［19］。最近已證明FGF-19 以一種不依賴于胰島素的方式改善糖代謝［20］。糖尿病患者FGF-19 降低，RYGB 后FGF-19 的表達(dá)及膽汁酸的產(chǎn)生增加［21］。另一方面，一些數(shù)據(jù)表明RYGB 后FGF-19 不增加［22］。有趣的是，F(xiàn)GF-19 在服用膽酸螯合劑后減少，而在口服膽汁酸溶劑后增加［23］。

3 腸道菌群的改變

近年，對(duì)減重手術(shù)后腸道菌群改變的研究主要集中在擬桿菌、厚壁菌門及變形菌。對(duì)肥胖受試者進(jìn)行的研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群的組成成分發(fā)生了變化，擬桿菌減少，厚壁菌成比例的增加。厚壁菌門與擬桿菌比例在肥胖個(gè)體增加［24］，藥物減輕體重后比例下降［25］。在RYGB 術(shù)后，厚壁菌門與擬桿菌比例下降［26］，此外，有研究顯示RYGB 后變形菌增加［27］。RYGB 可降低厚壁菌菌群在總種群中的比例，并增加γ-變形菌的比例［28］，有證據(jù)表明，宿主與腸道細(xì)菌之間的相互作用可通過細(xì)菌代謝物來實(shí)現(xiàn)，如短鏈脂肪酸或微生物外膜的脂多糖［29］。在胃腸結(jié)構(gòu)重構(gòu)引起的代謝改善中，微生物群的變化起關(guān)鍵作用。將RYGB 術(shù)后的小鼠腸道菌群轉(zhuǎn)移到非手術(shù)操作處理的無菌小鼠體內(nèi)，無菌小鼠體重下降，肥胖減輕［30］。將假手術(shù)操作的小鼠腸道細(xì)菌移植給無菌肥胖小鼠，體重未發(fā)生變化。術(shù)后腸道菌群的改變，與減重手術(shù)對(duì)膽汁酸水平及FXR 信號(hào)的影響有關(guān)。FXR 信號(hào)在廣泛的腸道功能中起重要作用，腸道菌群是其中一個(gè)靶點(diǎn)［29］。在FXR 基因敲除小鼠袖狀胃切除術(shù)后，腸道菌群的改變被抑制［31］。FXR 能通過改變血清膽汁酸的水平，間接影響腸道細(xì)菌的組成比例。但腸道細(xì)菌不是膽汁酸的被動(dòng)接受者，也可通過干預(yù)多種膽汁酸降解途徑影響膽汁酸水平［32］。很重要的一點(diǎn)是，我們不知道減重手術(shù)后，腸道菌群的改變引起了膽汁酸的改變，還是膽汁酸的改變引起了腸道菌群的變化。

4 小腸糖異生

近年的研究對(duì)腸道有一個(gè)新的功能描述，即門靜脈葡萄糖傳感調(diào)節(jié)饑餓感。門靜脈有血糖感受器，可將信號(hào)通過腸道神經(jīng)通路傳導(dǎo)至下丘腦，下丘腦發(fā)出信號(hào)調(diào)節(jié)食欲及胰島素敏感性［33］。Rajas 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，以前認(rèn)為的只在肝臟、腎臟表達(dá)的糖異生關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G-6-P)基因在小腸也有表達(dá)。表明小腸也可進(jìn)行糖異生。小腸能通過適當(dāng)?shù)奶钱惿饔么龠M(jìn)內(nèi)源性葡萄糖生成。GK 大鼠十二指腸空腸旁路術(shù)(duodenal-jejunal bypass，DJB)后，腸道糖異生關(guān)鍵酶G-6-P 和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶上調(diào)，在肝臟這兩個(gè)酶的表達(dá)下調(diào)［35］。有學(xué)者指出，胃旁路術(shù)后，食物迅速進(jìn)入遠(yuǎn)端小腸，此舉可激活腸道糖異生的酶，增加腸道血糖濃度，門靜脈的迷走神經(jīng)將血糖濃度信號(hào)傳遞給大腦，從而抑制肝糖輸出，提高葡萄糖穩(wěn)態(tài)［36］，此現(xiàn)象在空腹、胰島素缺乏的情況下表現(xiàn)更甚［37］。胃腸吻合術(shù)后的小鼠，腸道糖異生較胃束帶術(shù)后的小鼠活躍［38］。表明腸道有營(yíng)養(yǎng)感受機(jī)制，可隨腸腔里的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來調(diào)節(jié)腸糖異生。予以門靜脈感受血糖濃度的受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter 2，GLUT-2)［39］基因敲除的小鼠［38］及門靜脈去神經(jīng)的小鼠行胃腸吻合術(shù)后，腸糖異生的增強(qiáng)作用被消除，這表明腸異生可被視為大腦控制調(diào)節(jié)葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)［36］。Hayes 等［40］通過檢測(cè)空腹?fàn)顟B(tài)下的28 位患者(8 位糖尿病患者，20 位非糖尿病患者)RYGB 術(shù)前及術(shù)后6 h 門靜脈與中心靜脈血血糖，發(fā)現(xiàn)術(shù)前術(shù)后糖尿病患者血糖無顯著差異，說明小腸糖異生不能解釋RYGB 緩解的糖尿病。

5 腸道神經(jīng)系統(tǒng)

小腸不但由豐富的自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nerves system，ANS)的神經(jīng)支配，也有自己的腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)，這種獨(dú)立運(yùn)作的神經(jīng)系統(tǒng)是由神經(jīng)回路控制腸道的運(yùn)動(dòng)功能、血流量、黏膜運(yùn)輸與調(diào)節(jié)免疫、內(nèi)分泌功能。此ENS 跨越胃腸道的肌間及黏膜下神經(jīng)叢［41］。已證實(shí)了腦到腸道傳入、傳出神經(jīng)是迷走神經(jīng)，肥胖患者迷走神經(jīng)活性異常［42］。Gautron 等［43］試圖了解手術(shù)對(duì)迷走神經(jīng)的影響，他們用一種記憶蛋白標(biāo)記小鼠的胃腸道迷走神經(jīng)，RYGB術(shù)后，用免疫組化觀察此小鼠的腸道迷走神經(jīng)的變化，結(jié)果表明術(shù)后胃腸吻合部位的迷走神經(jīng)丟失，纖維形態(tài)變化，而肝臟、其他部位腸道的迷走神經(jīng)支配正常。迷走神經(jīng)纖維形態(tài)顯示異常主要在胃肌間神經(jīng)叢，包括軸突腫脹與神經(jīng)節(jié)前纖維終端形態(tài)異常。這種重構(gòu)的生理意義是未知的。在大鼠RYGB 中，保留迷走神經(jīng)較切除迷走神經(jīng)獲得更少的食物攝入量、更成功的減肥［44］。臨床研究表明，迷走神經(jīng)感覺張力的閾值與RYGB 術(shù)后食物量的攝取呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［45］。在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面，腸道將當(dāng)前的營(yíng)養(yǎng)狀況告知大腦，一方面調(diào)節(jié)腸道分泌細(xì)胞分泌腸肽、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)和GLP-1，抑制肝糖異生;另一方面調(diào)節(jié)腸道FGF-19，繼而調(diào)節(jié)膽汁酸與GLP-1。反過來，這些激素中的某些激素通過腸道的迷走神經(jīng)反饋給中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)負(fù)反饋調(diào)節(jié)它們的分泌;也可以直接通過血腦屏障，反饋調(diào)節(jié)大腦的活動(dòng)［46］。Hao 等［47］指出，迷走神經(jīng)的腹腔分支特異性地支配腸道的具體手術(shù)部位，完整的腹腔支可減少RYGB 術(shù)后早期的體重下降。這些數(shù)據(jù)表明，手術(shù)療效的成功需要完整的神經(jīng)支配。

減重手術(shù)有效且持續(xù)的降低體重及改善糖代謝作用的機(jī)制仍不完全清楚。目前對(duì)其機(jī)制的解釋只能圍繞過去的框架去理解，即機(jī)械的限制食物攝取與營(yíng)養(yǎng)吸收不良的基本原理。新的機(jī)制框架須著眼于將手術(shù)進(jìn)程中的生理系統(tǒng)及對(duì)體重、新陳代謝起作用的分子信號(hào)通路聯(lián)系起來理解。肥胖、2 型糖尿病仍較為流行，現(xiàn)代減重手術(shù)是安全、可靠的，可有效減輕體重、緩解胰島素抵抗。但是，仍需要更多的機(jī)制研究工作。減重手術(shù)不僅是一種有效的治療手段，而且可通過對(duì)其機(jī)制的研究更深入的了解代謝性疾病的病理生理，從而提供一種非侵入性的方式治療疾病。

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