張 莉（綜述），楊立勇，沈喜妹（審校）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種常見的慢性肝病，在世界范圍內(nèi)廣泛分布，但發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。目前認(rèn)為，NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[1]。NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，常伴隨肥胖、高血糖、高血壓、高三酰甘油血癥等代謝紊亂，具有較高的2型糖尿病及心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，全球范圍內(nèi)NAFLD的患病率在10%～35%[2]，已成為慢性肝臟疾病的首要病因。在我國，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，NAFLD患病率也不斷增長，威脅著人類的健康。

胰高血糖素樣肽－1（glucagon like pepfide－1，GLP－1）是回腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌的一種多功能肽類激素，目前動(dòng)物研究和臨床研究均已明確顯示，GLP－1可通過促胰島素分泌、改善胰島功能、增加胰島素敏感性，在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、減少脂肪積累、控制體質(zhì)量等生理過程中發(fā)揮重要作用；GLP－1受體激動(dòng)劑（GLP－1RAs）可影響肝臟脂代謝，有望成為治療NAFLD的有效藥物。因此，筆者回顧GLP－1RAs對(duì)NAFLD的治療作用及其可能的機(jī)制，旨在為GLP－1RAs治療NADLF提供參考依據(jù)。

1 GLP－1與NAFLD

1.1 GLP－1與 GLP－1受體 GLP－1是一種受進(jìn)食刺激后由空腸末端、回腸、結(jié)腸上皮的L細(xì)胞分泌的一種含30個(gè)氨基酸的多肽，在體內(nèi)以多種形式存在，人體循環(huán)中的 GLP－1主要以 GLP－1（7－37）的形式存在。生理情況下，因其易被DPP－4酶解，故體內(nèi)血漿半衰期短，僅有1～2min。但進(jìn)行修飾后的GLP－1類似物和GLP－1RAS半衰期得到延長，使其發(fā)揮 作 用 時(shí) 間 增 加[3]。 現(xiàn) 已 發(fā) 現(xiàn)，GLP－1 受 體（GLP－1R）是G蛋白耦聯(lián)膜受體，表達(dá)于胰島細(xì)胞、肺、腦、腎、肝、脂肪和骨骼肌等處[4－5]，GLP－1R 的廣泛分布提示GLP－1RAs可能有廣泛的生理作用。

1.2 GLP－1RAs對(duì)NAFLD的治療作用 NAFLD常表現(xiàn)出肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂、生化指標(biāo)異常和組織病理改變。隨著GLP－1RAs在糖尿病臨床藥物治療中的廣泛應(yīng)用，其對(duì)于NAFLD的作用也備受關(guān)注。臨床研究發(fā)現(xiàn)[4]，合并NAFLD的2型糖尿病患者血清總膽固醇、血清轉(zhuǎn)氨酶[丙氨酸氨基移酶（ALT），天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]等水平升高，在胰島素聯(lián)合二甲雙胍規(guī)律治療8周后，血清ALT、AST和堿性磷酸酶（ALP）無明顯降低，然而在GLP－1類似物利拉魯肽0.6～1.8mg／d治療46周后檢測(cè)肝功能，ALT從133U／L降低到29U／L，AST從76U／L降低到25U／L，同時(shí)患者血清ALP水平也明顯降低，肝組織切片檢查提示脂肪浸潤減輕。除此之外，利拉魯肽還可以降低三酰甘油和載脂蛋白ApoB48的水平，目前研究尚未發(fā)現(xiàn)人類肝臟細(xì)胞存在GLP－1R[5]，上述患者體內(nèi)各種血清轉(zhuǎn)氨酶水平的降低可能是GLP－1RAs通過改善葡萄糖代謝、減輕體質(zhì)量產(chǎn)生的間接作用。然而體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1類似物利拉魯肽可能對(duì)小鼠肝臟脂肪變性具有直接影響[6]。Niu等給高脂飲食喂養(yǎng)的SD大鼠予以GLP－1RAs Exendin－4 4μg·kg－1·d－1治療4周后，不僅血清 ALT水平降低，其肝內(nèi)脂肪的聚集也明顯減少[7]。Gao等研究顯示，GLP－1可促進(jìn)脂肪組織分泌脂聯(lián)素，脂聯(lián)素激活肝臟脂聯(lián)素受體和AMPK，氧化肝臟脂質(zhì)，從而達(dá)到減少肝內(nèi)脂質(zhì)聚集的目的[8]?？梢酝茢啵珿LP－1RAs利拉魯肽能夠通過增加脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及增加脂質(zhì)β氧化等多種機(jī)制改善脂質(zhì)代謝紊亂，減少肝內(nèi)的脂質(zhì)積聚。GLP－1RAs也可促進(jìn)GLP－1與中樞GLP－1R的作用，激活交感神經(jīng)，刺激棕色脂肪產(chǎn)熱，促進(jìn)體內(nèi)脂肪的消耗，間接緩解NAFLD。此外，GLP－1可通過與胃 GLP－1R相互作用，抑制胃排空，增進(jìn)飽腹感，間接減少進(jìn)食[9]。研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1RAs可促進(jìn)同型半胱氨酸（HCY）的代謝，降低血清HCY水平。在Niu等的研究中，高脂飲食喂養(yǎng)的 SD 大 鼠 在GLP－1RAs Exendin－4 4μg·kg－1·d－1治療4周后，血清中HCY水平明顯比對(duì)照組大鼠低（P＜0.01），但其明確的作用機(jī)制還不清楚[9]。

2 GLP－1RAs改善NAFLD的可能機(jī)制

GLP－1類似物及其受體激動(dòng)劑使NAFLD患者病情減緩，目前對(duì)其作用機(jī)制的研究受到了廣泛的關(guān)注。Tomas等研究結(jié)果顯示，細(xì)胞內(nèi)的酯酰輔酶A去飽和酶－1及脂肪酸合成相關(guān)的基因表達(dá)水平下降，cAMP及脂肪酸氧化的相關(guān)基因表達(dá)顯著上調(diào)；經(jīng)過DPP－4基因敲除的大鼠抵抗高脂飲食，出現(xiàn)體內(nèi)血脂改善，這可能與脂肪氧化基因激活，脂肪合成基因抑制有關(guān)[10－11]。GLP－1類似物及其受體激動(dòng)劑對(duì)脂肪合成基因（脂肪酸合成酶基因、SREBPlc、二脂酰甘油基轉(zhuǎn)移酶）產(chǎn)生抑制作用[10]，可能通過抑制脂肪酸從頭合成和增加脂肪酸β氧化，對(duì)肝細(xì)胞的脂質(zhì)代謝起直接的作用。早期研究顯示，GLP－1RAs可通過削弱FFAs誘導(dǎo)的肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），抑制由ERS引起的脂性凋亡[11]；Sharma等的研究結(jié)果也提示，GLP－1RAs可能增強(qiáng)細(xì)胞自噬，減少脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)的積累，從而減輕脂質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞的損害[11]。多項(xiàng)研究表明，GLP－1類似物及其受體激動(dòng)劑也可能具有改善氧化應(yīng)激、抗炎的作用。按照0.6mg·kg－1·d－1的劑量給予高脂喂養(yǎng)的非糖尿病大鼠GLP－1類似物利拉魯肽4周后，相較于未經(jīng)利拉魯肽治療的大鼠，丙二醛（MDA）水平明顯降低，過氧化物歧化酶（SOD）增高，炎癥因子腫瘤壞死因子 （TNF－α）mRNA表達(dá)水平降低，這提示利拉魯肽可能對(duì)于平衡細(xì)胞氧化還原狀態(tài)起到積極的影響，同時(shí)具有一定的抗炎作用[10]。綜合目前研究進(jìn)展，GLP－1RAs改善NAFLD可能是通過改善脂質(zhì)代謝、增強(qiáng)細(xì)胞自噬、減輕氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。

2.1 GLP－1RAs的抗炎作用 NAFLD包含單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及由一定程度的炎癥演變而成的壞死甚至纖維化。脂肪組織和肝臟天然免疫功能紊亂導(dǎo)致的炎癥細(xì)胞因子失調(diào)在NAFLD疾病發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[12]。GLP－1RAs除了有降低血糖的作用外，還有潛在的抗炎作用，而且GLP－1RAs在多種類型細(xì)胞內(nèi)均有抗炎作用，比如腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等[10]。研究顯示，高脂喂養(yǎng)的非糖尿病大鼠經(jīng)利拉魯肽治療后，肝細(xì)胞內(nèi)炎癥因子TNF－αmRNA表達(dá)水平降低，LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)明顯減輕。利拉魯肽通過抑制TNF－α和LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也起到直接的保護(hù)作用[10]。高脂誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型經(jīng)GLP－1RAs治療后，肝細(xì)胞炎癥因子（PAI－1，CTGF）也明顯減少，提示GLP－1可能抑制了肝臟炎癥因子的產(chǎn)生[6]。

2.2 GLP－1RAs與促炎因子 炎癥反應(yīng)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。組織細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度積累可使大量的促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素－6（IL－6）、TNF－α等合成釋放，從而引起肝臟C－反應(yīng)蛋白（CRP）的迅速合成。CRP是一種急相性蛋白，通常用來評(píng)判炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。GLP－1RAs有一定的抗炎作用，能夠下調(diào)相關(guān)細(xì)胞因子至相對(duì)穩(wěn)定的水平，同時(shí)，GLP－1RAs也能降低CRP水平。有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示，在經(jīng)GLP－1RAs治療的ob／ob小鼠脂肪組織中，IL－6、TNF－α、單核細(xì)胞趨 化 因 子－1（MCP－1）的 表 達(dá) 量 顯 著 降 低[14]。Varanasi等對(duì)110例經(jīng)利拉魯肽治療的2型糖尿病肥胖患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)這些患者血清CRP水平明顯降低，超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）濃度也明顯減少；然而經(jīng)甘精胰島素治療的患者體內(nèi)hs－CRP濃度未見明顯變化，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療后亦可發(fā)現(xiàn)患者h(yuǎn)s－CRP水平降低[15]。

2.2.1 GLP－1RAs和 TNF－α TNF－α由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并作為重要的炎癥介質(zhì)參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，可引起組織細(xì)胞損傷。NAFLD發(fā)生時(shí)肝臟脂質(zhì)積累，激活炎癥信號(hào)通路，使TNF－α、IL－6等炎癥介質(zhì)合成釋放。TNF－α可削弱線粒體的呼吸功能，使線粒體跨膜電位降低，線粒體內(nèi)外膜間的通透轉(zhuǎn)化空島開放，造成ROS和過氧化脂質(zhì)的形成，介導(dǎo)嚴(yán)重的肝損傷。研究顯示，給雌性SD小鼠體內(nèi)注入GLP－1RAs Exendin－4后喂養(yǎng)9周之后，運(yùn)用實(shí)驗(yàn)方法分析發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細(xì)胞TNF－αmRNA的表達(dá)明顯降低[16]；并且研究者發(fā)現(xiàn)，Exendin－4能通過影響c－AMP信號(hào)通路來改變促炎因子的合成與釋放[17]。

2.2.2 GLP－1RAs和IL－6 IL－6主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，是一種重要的炎癥介質(zhì)，可隨血液直接進(jìn)入肝臟，通過影響胰島素的敏感性，參與糖脂代謝及脂肪變性、炎癥壞死、氧化應(yīng)激等過程，對(duì)NAFLD起著重要作用。NAFLD患者體內(nèi)IL－6水平明顯增高。合并NAFLD的2型糖尿病患者體內(nèi)注入 GLP－1RAs 120min（P＝0.000 1）和180min（P＝0.001）后檢測(cè)血液循環(huán)中IL－6濃度，可發(fā)現(xiàn)IL－6水平明顯降低[18]；其中Exendin－4可能是通過影響蛋白激酶A，抑制了促炎脂肪因子的mRNA表達(dá)。在Chen等的研究中，連續(xù)用Exendin－4喂養(yǎng)雌性SD鼠9周結(jié)果顯示，在小鼠肝臟組織細(xì)胞內(nèi)IL－6mRNA的表達(dá)水平降低。在經(jīng)利拉魯肽治療30d的動(dòng)物腦組織中，促炎細(xì)胞因子IL－6（P＜0.01）、IL－12（P＜0.01）和IL－1β（P＜0.05）水平較對(duì)照組明顯降低[19]。

2.2.3 GLP－1RAs和 MCP－1 趨化因子是具有吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量趨化因子的蛋白質(zhì)（如IL－8、MCP－1等），在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。NAFLD發(fā)生時(shí)，血清中MCP－1水平升高，迄今關(guān)于其在NAFLD形成過程中的作用尚無明確研究。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1RAs對(duì)高脂誘導(dǎo)的小鼠NAFLD模型體內(nèi) MPC－1水平有一定影響。Ojima等給小鼠體內(nèi)連續(xù)注入Exendin－4喂養(yǎng)2周，RT－PCR結(jié)果顯示，小鼠腎小球細(xì)胞中 MCP－1的mRNA表達(dá)降低[20]。除了對(duì)腎小球細(xì)胞的MCP－1表達(dá)有影響外，Exendin－4可能也能降低3T3－L1脂肪細(xì)胞中MCP－1mRNA的表達(dá)水平。

2.3 GLP－1RAs與抗炎信號(hào)通路 當(dāng)炎癥信號(hào)通路被抑制后，胰島素敏感性可明顯改善，這在一定程度上支持了炎癥在代謝紊亂中具有重要作用這一假說。脂肪組織慢性炎癥的產(chǎn)生與IκB激酶（IKKβ）／核因子－κB （NF－κB）通路和c－Jun氨基末端激酶（JNK）通路有關(guān)，激活這些通路可使促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、炎癥趨化因子表達(dá)，單核巨噬細(xì)胞募集滲透。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過rAd－GLP－1－治療的ob／ob小鼠脂肪組織細(xì)胞中，NF－κB通路和JNK通路被激活；利拉魯肽能夠抑制NF－κB的激活，下調(diào) TNF－α誘導(dǎo)的I－κB活化[21－22]。

2.3.1 IKKβ／NF－κB通路 IKKβ／NF－κB通路是慢性炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過程中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB存在于多種不同的細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、黏附分子及趨化因子的表達(dá)，從而影響身體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[21]。IKKβ／NF－B信號(hào)通路的異常激活可能通過上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，參與了NAFLD的發(fā)生。有研究顯示，Exendin－4可以抑制腎臟組織內(nèi)NF－κB的活化，當(dāng)小鼠體內(nèi)以10μg／kg的劑量注入Exendin－4持續(xù)治療48周后顯示，NF－κB的活化明顯減少[22]；用 TNF－α誘導(dǎo)15min后，NF－κB上游靶基因表達(dá)蛋白IKK－α／β磷酸化被抑制，利拉魯肽抑制了NF－κB的活化，上調(diào)NF－κB家族蛋白的表達(dá)[23]。ERK 1／2和 PI3－K／AKT 參與了脂多糖（LPS）介導(dǎo)的NF－κB激活。Lee等研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導(dǎo)的3T3－L1脂肪細(xì)胞經(jīng)Exendin－4治療之后，ERK1／2和Akt的磷酸化被抑制，持續(xù)治療2周后NF－κB的激活也被削弱，蛋白印跡技術(shù)顯示，Exendin－4抑制了LPS誘導(dǎo)的3T3－L1脂肪細(xì)胞 NF－κB核移位[24]。利拉魯肽也可以抑制 NF－κB的磷酸化和NF－κB從細(xì)胞質(zhì)至細(xì)胞核的移位[25]。

2.3.2 JNK通路 JNK屬于又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK），是哺乳類細(xì)胞中MAPK的另一亞類，屬于分裂酶原蛋白激酶家族，介導(dǎo)著細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的炎癥性應(yīng)激。JNK1在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用，JNK1信號(hào)通路的激活是IR和炎性反應(yīng)的主要影響因素。JNK1因敲除可以減輕炎癥及高脂飲食誘導(dǎo)的IR和肝脂肪變，進(jìn)而防止肝臟炎性反應(yīng)和肝纖維化。Zhang等給高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠進(jìn)行利拉魯肽治療，按照1mg／kg的劑量，每天給小鼠體內(nèi)注入2次利拉魯肽，持續(xù)8周，結(jié)果顯示JNK的磷酸化作用明顯減弱[24]。利拉魯肽通過影響分裂酶原蛋白激酶4／JNK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)著炎癥反應(yīng)，亦可通過干涉JNK通路，能夠?qū)?xì)胞因子誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。IL－1誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡經(jīng)Exendin－4干預(yù)后，JNK通路被抑制，細(xì)胞凋亡減少，正是說明了GLP－1RAs這一保護(hù)作用。

3 結(jié) 語

近年來我國NAFLD的患病率日趨升高，其中10%～25%可進(jìn)展為 MASH，而10%～15%的NASH可發(fā)展為肝細(xì)胞癌。因此，早期對(duì)NAFLD進(jìn)行干預(yù)治療十分必要。NAFLD目前的治療旨在通過生活方式包括飲食和運(yùn)動(dòng)的調(diào)整來降低體質(zhì)量，尚無特效藥。近年來一系列的研究顯示，GLP－1 RAs能夠改善脂質(zhì)代謝，促進(jìn)脂肪重新分布，減輕胰島素抵抗，減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的堆積，但是對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)還不夠完善，有待進(jìn)一步探討。相信隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的不斷深入，關(guān)于GLP－1的更多發(fā)現(xiàn)將可能使NAFLD患者從GLP－l類似物及其受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用中獲得更大益處。

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