陸文英，吳 健，劉連庚，秦 劼△

(1.江蘇省鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院檢驗科 224000；2.江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 224006；3.江蘇省鹽城市中醫(yī)院檢驗科 224001)

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·臨床研究·

2012～2014年鹽城地區(qū)新生兒遺傳代謝病的篩查研究*

陸文英1，吳 健2，劉連庚3，秦 劼2△

(1.江蘇省鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院檢驗科 224000；2.江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 224006；3.江蘇省鹽城市中醫(yī)院檢驗科 224001)

目的 探討鹽城市新生兒遺傳代謝病的篩查狀況及確診病例的隨訪情況。通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在鹽城地區(qū)篩查新生兒遺傳代謝病的發(fā)生率及確診病例的隨訪情況。方法 回顧性分析2012年1月至2014年6月在鹽城市第一人民醫(yī)院、亭湖區(qū)人民醫(yī)院及鹽城市中醫(yī)院新生兒科進行新生兒遺傳代謝病篩查的18 988例新生兒的篩查結(jié)果；利用串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)、血液氨基酸譜和酯酰肉譜分析對篩查陽性患兒進行實驗室檢測并分析不同遺傳代謝病的臨床癥狀。結(jié)果 診斷出苯丙酮尿癥(PKU)5例、中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)7例，丙酸血癥(PA)6例，楓糖尿癥(MSUD)4例。結(jié)論 新生兒遺傳代謝病的篩查有利于遺傳代謝病患兒得到早期、準(zhǔn)確的診斷及治療。

串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)； 遺傳代謝??； 新生兒篩查

我國于1981年開始啟動新生兒遺傳代謝病篩查，并隨著1994年10月《中華人民共和國母嬰保健法》的頒布納入了法制軌道，但由于經(jīng)濟文化、管理水平和地理環(huán)境存在很大的差異，我國新生兒遺傳代謝病篩查模式不一，各地進展不平衡[1]。該類疾病臨床少見，個體差異性大，且大多數(shù)缺乏特異性癥狀和體征，診斷較困難。隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)技術(shù)的發(fā)展及項目的開展，越來越多的新生兒遺傳代謝病能得到早期的明確診斷[2-4]。鹽城市從2004年開始啟動新生兒遺傳代謝病篩查，起步較晚。2012年1月至2014年6月鹽城市第一人民醫(yī)院、亭湖區(qū)人民醫(yī)院及鹽城市中醫(yī)院實驗室對18 988例新生兒進行了遺傳代謝病篩查，確診了22例陽性患兒[5-6]。本研究通過分析篩查結(jié)果并觀察陽性患兒的臨床診斷及治療情況，探討鹽城市新生兒遺傳代謝病的篩查狀況?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年6月于鹽城市第一人民醫(yī)院、亭湖區(qū)人民醫(yī)院及鹽城市中醫(yī)院進行新生兒遺傳代謝病篩查的新生兒18 988例，其中2012年1～12月參加新生兒遺傳代謝病篩查5 500例，占同期這3所醫(yī)院出生新生兒總數(shù)的29.0%(5 500/18 965)；2013年1～12月參加新生兒遺傳代謝病篩查7 808例，占同期這3所醫(yī)院出生新生兒總數(shù)的48.0%(7 808/16 266)；2014年1～6月參加新生兒遺傳代謝病篩查5 680例，占同期這3所醫(yī)院出生新生兒總數(shù)的79.0%(5 680/7 190)。

1.2 方法 對遺傳代謝病確診患兒進行一系列常規(guī)檢查。由南京金域研究所提供設(shè)備及MS/MS技術(shù)支持，采用API 2000型和API 4000型串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司)分析檢測新生兒出生24～48 h或48～72 h的干血濾紙片(DBS)標(biāo)本。從DBS標(biāo)本打孔取下血斑標(biāo)本置于96孔板中，加入同位素內(nèi)標(biāo)，以甲醇液萃取，鹽酸正丁醇衍生化后進行MS/MS分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Excel進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以千分率表示。

2 結(jié) 果

2.1 新生兒遺傳代謝病篩查情況 18 988例新生兒中確診遺傳代謝病患兒22例，陽性率為1.16‰；其中男12例、女10例；年齡14 d至3歲；病程2～16 d；3例患兒有家族遺傳史；苯丙酮尿癥(PKU)5例，約占所有篩查患兒的0.26‰，中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)7例，約占0.37‰，丙酸血癥(PA)6例，約占0.32‰，楓糖尿癥(MSUD)4例，約占0.21‰。

2.2 遺傳代謝病患兒的臨床表現(xiàn) 5例PKU患兒年齡14 d至2歲，男4例、女1例，病程3～7 d；7例MCAD患兒年齡10個月至3歲，男3例、女4例，病程2 d；6例PA患兒年齡2個月至2歲，男2例、女4例，病程16 d；4例MSUD患兒年齡1個月至1歲，男3例、女1例，病程3 d。所有患兒均出現(xiàn)發(fā)育落后、嘔吐、意識障礙、呼吸異常、肌張力低下等臨床表現(xiàn)；除MCAD和MSUD患兒，均出現(xiàn)驚厥。

2.3 遺傳代謝病患兒的實驗室輔助檢查情況 實驗室輔助檢查結(jié)果顯示，本研究4種遺傳代謝病患兒均呈現(xiàn)尿酮陰性，血氨升高，血氣分析均顯示代謝性酸中毒；血常規(guī)檢查顯示PA患兒的血紅蛋白(Hb)降低，其余3種遺傳代謝病患兒血常規(guī)均正常；血生化檢查顯示PKU及MCAD患兒出現(xiàn)異常，PA及MSUD患兒均正常。

2.4 遺傳代謝病患兒的MS/MS檢測情況 對PKU患兒雜合子苯丙氨酸(Phe)的濃度及Phe/酪氨酸(Tyr)比值均升高；MCAD患兒辛酰肉堿(C8)濃度增高；PA患兒丙酰肉堿(C3)濃度升高；MSUD患兒血亮氨酸(Leu)、纈氨酸(Val)濃度增高，Leu/Phe比值明顯增高。

2.5 遺傳代謝病患兒的臨床療效 經(jīng)過綜合性治療及處理，11例患兒病情好轉(zhuǎn)后出院，10例患兒經(jīng)過基礎(chǔ)處理后轉(zhuǎn)到南京兒童醫(yī)院，1例MSUD患兒死亡。

3 討 論

兒童遺傳代謝病種類達百余種，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可出現(xiàn)持續(xù)性嘔吐、腹瀉、黃疸消退延遲、喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、智力低下、電解質(zhì)紊亂、呼吸困難、驚厥、血小板和中性粒細胞減少等癥狀。該類疾病危害大，診斷較為困難，需通過相應(yīng)的特殊生化分析進行確診。近年來，利用MS/MS技術(shù)對遺傳代謝病進行的研究使不斷完善對該類疾病的認識成為可能[7]。

PKU、MCAD、PA及MUSD均為常染色體隱性遺傳疾病[8-10]。PKU主要造成苯丙氨酸代謝異常，患兒主要表現(xiàn)為智力低下、癲癇發(fā)作、尿臭等癥狀。本研究篩查的PKU患兒是由苯丙氨酸羥化酶輔酶缺乏引起的血苯丙氨酸的升高，稱為四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4D)；以MS/MS技術(shù)測定DBS中PKU雜合子Phe的濃度和Phe/Tyr值均高于正常值。MCAD患者的主要癥狀表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、昏迷、血氨增高、肝功能異常、發(fā)育落后及語言障礙；急性期患者肝臟有大量脂肪淤積，積聚的?；衔锾兼溣L患者越快發(fā)生腦昏迷。本研究篩查的PKU患兒經(jīng)MS/MS技術(shù)檢測提示其C8濃度升高。PA的缺陷酶主要為丙酰輔酶A羧化酶，可導(dǎo)致丙酸及其代謝產(chǎn)物前體異常蓄積。本研究篩查的PA患兒臨床表現(xiàn)為嘔吐、納差、抽搐、呼吸困難、意識障礙、嚴(yán)重代謝性酸中毒，高氨血癥，其MS/MS技術(shù)檢測提示C3增高。MUSD的缺陷酶為支鏈酮酸脫羧酶。本研究篩查的MUSD患兒有納差、嘔吐、呼吸淺促、循環(huán)障礙、肌張力低下、意識障礙、高氨血癥、低血糖及嚴(yán)重代謝性酸中毒等癥狀。MS/MS技術(shù)測定DBS中血Leu、Val濃度及Leu/Phe比值均明顯增高。

雖然鹽城市新生兒遺傳代謝病篩查起步晚，但鹽城地區(qū)出生人口總數(shù)位居江蘇省第二。2012年1月至2014年6月3所醫(yī)院兩年半的篩查總量將近2萬，篩查量從2012年的5 500例增至2014年的近12 000例，篩查率從2012年的29.0%上升至2014年的79.0%，但與實際需求相比仍有很大的差距。由于MS/MS技術(shù)在臨床上得到越來越多的應(yīng)用，使遺傳代謝病患者的篩查和診斷更為方便，同時提高了臨床醫(yī)生對該類疾病的認識，更好地避免誤診或漏診的出現(xiàn)。因此，應(yīng)及時對疑似患兒進行血氨檢測、血氨基酸分析及乳清酸等相關(guān)檢查，以明確診斷。

綜上所述，在臨床工作中，需警惕出現(xiàn)無明確原因嘔吐、意識障礙、呼吸異常、驚厥、代謝性酸中毒、呼吸性堿中毒、智力低下及高氨血癥等癥狀的危重兒童，考慮遺傳代謝病的可能性。此外，進一步宣傳新生兒遺傳代謝病篩查的必要性，以便在全市范圍內(nèi)推廣，以確保遺傳代謝病患兒能夠得到早期、準(zhǔn)確的診斷及治療。

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江蘇省鹽城市科技項目(YK2013008)?！?/p>

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.036

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1672-9455(2015)05-0669-02

2014-07-21

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