姬艷蘇 張紅霞 鄒逸竑

（1.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津300162；2.武警江西總隊(duì)醫(yī)院，江西南昌330000）

烏頭與半夏是中藥配伍禁忌“十八反”的內(nèi)容之一。附子為烏頭子根的加工品，成分與烏頭大致相同，因?yàn)躅^反半夏，故許多醫(yī)書記載附子不宜配半夏，并在中國沿襲已久。2010年版《中華人民共和國藥典·一部》在附子條下明確指出：附子與半夏不宜同用。但古今醫(yī)家對此多有異議，用此“對藥”配伍治病者也屢見不鮮。本文就附子與半夏配伍這一命題，將文獻(xiàn)進(jìn)行梳理歸納，結(jié)合本院應(yīng)用情況，評述如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1 文獻(xiàn)報(bào)道 附子、半夏相伍，最早見于《金匱要略》，其所列附子粳米湯乃張仲景為治療寒邪內(nèi)阻、陰寒濕濁上犯證而設(shè)。在臨床實(shí)踐中，附子、半夏配伍使用后并未發(fā)生明顯毒副反應(yīng)，反而有相輔相成的作用。例如附子配伍半夏治療頑痹證屬陽虛寒濕、痰濁瘀阻型患者，效果顯著[1]。臨床上應(yīng)用赤丸（方中含半夏與烏頭）治療血管閉塞性脈管炎和冠心病、心肌缺血，附子粳米湯治療胃及十二指腸潰瘍，小青龍湯加附子治療支氣管哮喘均獲得了較好的療效[2]。另有文獻(xiàn)報(bào)道二者配伍對腹瀉、慢性乙肝等疾病亦有顯著療效[3-4]。綜合歷代臨床經(jīng)驗(yàn)，附子與半夏配伍應(yīng)用廣泛，療效顯著，且安全度較高。只要抓住患者陰盛陽虛、寒痰濕阻的病機(jī)，煎煮方法得當(dāng)，兩者配伍能大大提高療效，配伍“相反”不是絕對禁忌[5]。

1.2 不良反應(yīng) 截至目前，關(guān)于附子與半夏配伍后的明顯不良反應(yīng)報(bào)告僅有3例[6-7]，因此，在臨床應(yīng)用中根據(jù)附子的毒-效關(guān)系，適當(dāng)炮制，可獲得較高的安全性。

1.3 應(yīng)用情況 在武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院中藥調(diào)劑工作中，對附子與半夏配伍的處方，經(jīng)醫(yī)師確認(rèn)后均予以調(diào)配。查閱醫(yī)院中藥房2013年1月至2013年12月的處方，共調(diào)配5名醫(yī)師29名患者55張含附子與半夏的處方，其中最長用藥時(shí)間為54d，最大用量為附子與半夏各15g，臨床診斷為咳嗽9例、心動過速5例、慢性胃炎5例、心肌缺血4例、其他5例，暫無不良反應(yīng)反饋。醫(yī)師認(rèn)為，在臨床實(shí)踐過程中只要辨證準(zhǔn)確，將附子先煎半小時(shí)降低毒性后，附子與半夏配伍可散臟腑經(jīng)絡(luò)、肌表上下的痰飲，有散陰寒、溫脾腎、化水濕、消痰飲之功。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 藥理毒理學(xué)研究 附子與半夏配伍可改善缺血再灌注大鼠心功能，減少心肌梗死面積，改善心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)，對于心肌缺血再灌注損傷這種特定的病理狀態(tài)有保護(hù)作用[8]。現(xiàn)代急性毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生附子與生半夏配伍后，小鼠心、肝、腎質(zhì)量及指數(shù)明顯改變，影響肝腎功能，小鼠死亡數(shù)量較單用生附子、生半夏增多[9-10]。通過研究附子配伍半夏對大鼠心、肝、腎功能和形態(tài)學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)附子、半夏配伍用藥后，對心臟有明顯毒性，對腎臟和肝臟形態(tài)學(xué)也有影響[11]。烏頭與生半夏相伍會抑制細(xì)胞色素氧化酶P450主要亞型CYP1A2、CYP3A1/2的活性，兩者在藥物代謝中均有重要作用，若其活性被抑制，在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)就會影響藥物的完全代謝，可能會增加藥物毒性。這從另一個角度證明了烏頭半夏配伍的相反機(jī)制[12]。

然而，姜半夏和制附子混合劑的毒性與制附子單煎劑相似，兩藥配伍后毒性作用并未增強(qiáng)，在常量下可以同用。根據(jù)《中華本草》總結(jié)的數(shù)據(jù)，烏頭生品和炮制品與法半夏配伍未見毒性。急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，姜半夏單煎劑的毒性弱于制附子的單煎劑、附子及半夏的混合煎劑，且兩者單煎混合劑均與制附子單煎劑的毒性相似，說明兩者配伍后產(chǎn)生的毒性作用可能來自附子，并認(rèn)為在常量下兩藥是可以配伍的?？梢酝茰y，半夏經(jīng)炮制后與附子配伍，安全性更高。姜半夏、制附子的混合煎劑比制附子單煎劑的強(qiáng)心、降壓作用要弱。這又佐證了中藥七情理論的相惡關(guān)系，即半夏能抑制附子的降壓、強(qiáng)心作用[13]。

可見，附子與半夏配伍的“相反”理論雖有一定根據(jù)，但不同實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)論存在不一致的現(xiàn)象，尚未能形成統(tǒng)一結(jié)論。兩者配伍后的毒性與單用有相近、減弱或是加強(qiáng)等截然不同的結(jié)果。同時(shí)半夏經(jīng)炮制后對烏頭堿的影響大幅減少，臨床常用的清半夏、姜半夏和法半夏，不同炮制方法與輔料對附子的藥理作用和器官毒性分別有怎樣影響，特別是對病理狀態(tài)下的機(jī)體作用，尚無比較性研究。

2.2 有毒成分研究 近年來，應(yīng)用高效液相色譜、電噴霧質(zhì)譜技術(shù)對附子與半夏配伍前后化學(xué)成分的種類及含量變化做了大量研究，隨著相關(guān)實(shí)驗(yàn)的深入，附子與半夏配伍后的化學(xué)變化也日漸清晰，其中炮制對二者配伍后的影響非常顯著。

烏頭類藥物的主要有效成分可分為雙酯型二萜生物堿和單酯型二萜生物堿，其中雙酯型二萜生物堿（主要包括烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿等）占7%～10%，是其主要毒性成分，口服0.2mg即可引起中毒，4mg可致死。經(jīng)炮制或長時(shí)間煎煮后水解為單酯型二萜生物堿，毒性大幅降低，繼續(xù)水解則生成胺醇類生物堿，幾乎沒有毒性，但鎮(zhèn)痛消炎的療效不會降低。

生川烏與生半夏配伍后，由于生半夏抑制生附子雙酯型生物堿的水解，會保留甚至提高毒性成分雙酯型生物堿的含量，使其濃度顯著增加而產(chǎn)生毒性，而單酯型二萜生物堿含量顯著降低，原因可能是半夏中的某些成分如有機(jī)酸類，與烏頭堿二萜生物堿結(jié)合成鹽，有助于毒性成分的溶出，且由于生物堿鹽的抗熱破壞性增強(qiáng)，使毒性成分以鹽的形式建立平衡狀態(tài)。同時(shí)烏頭與半夏配伍后卡馬考尼、尼奧林、乙酰塔拉薩敏等非酯化二萜生物堿含量顯著降低，可能是兩者配伍促使其非酯型二萜生物堿向酯型二萜生物堿的轉(zhuǎn)化，從而使雙酯型二萜生物堿顯著增加，可見生附子與生半夏的配伍禁忌理論具有一定的科學(xué)性[14]。

生半夏經(jīng)不同的方法炮制后對雙酯型生物堿水解的抑制作用呈現(xiàn)不同的結(jié)果，與生附子單煎液相比，雙酯型生物堿在附子加清半夏、姜半夏、生半夏共煎液中含量增高，而附子加法半夏共煎液中的雙酯型生物堿含量降低。制川烏與法半夏配伍后毒性物質(zhì)減少，說明配伍后法半夏對制川烏起到減毒作用，這可能與法半夏中的某些成分影響了烏頭類生物堿的穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)[15-16]。法半夏與生半夏的不同之處在于前者由甘草和石灰水炮制而得，而甘草又可解附子之毒[17]，生附子單煎液及與甘草共煎后，雙酯型烏頭生物堿大部分發(fā)生水解，因此附子與法半夏配伍的解毒機(jī)制是使毒性較大的雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為毒性小的單酯型生物堿，其原因有可能是甘草對附子成分的影響。而制川烏與清半夏、姜半夏、生半夏配伍后毒性增大的原因可能是抑制了附子生物堿類成分的水解或熱解反應(yīng)[18-19]。

另外生附子和甘草單煎液的酸性遠(yuǎn)低于半夏或五味子單煎液，而烏頭堿在酸性條件下不水解，推測酸性是影響烏頭堿類雙酯型生物堿水解的重要因素，強(qiáng)酸條件下水解受抑制，附子煎煮液毒性增加[20]。

3 結(jié)語

與生半夏比較，法半夏與附子相配伍安全性較高。忽略炮制而泛泛地解讀附子與半夏的配伍，并不能完全揭示該藥對組合后的藥效和毒性，《太平惠民和劑局方》中雖有二藥生用方，最終還是經(jīng)過“水煮、醋煮”等處理后服用。

本院藥師審處方時(shí)發(fā)現(xiàn)附子半夏配伍禁忌請醫(yī)師確認(rèn)時(shí)，除了常用附子半夏配伍的三位醫(yī)師，多數(shù)都更換其他藥以回避可能引起的“相反”反應(yīng)。附子半夏的配伍使用，雖是歷史事實(shí)，但并非主流應(yīng)用，作為一種配伍禁忌，尤其是無該藥對的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)時(shí)，在明確適應(yīng)證的同時(shí)，應(yīng)確認(rèn)兩藥的炮制情況，先煎附子以減毒，并充分考慮潛在的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，避免差錯事故發(fā)生。

目前對附子與半夏的實(shí)驗(yàn)研究多在生理狀態(tài)下，而臨床應(yīng)用該藥對是在特定的病理?xiàng)l件下，與其他中藥組成方劑同時(shí)使用，因此如何從臨床應(yīng)用的角度探討附子半夏配伍的規(guī)律，對合理安全使用附子半夏具有重要意義。如何選擇代表方劑、合適的動物模型、給藥劑量、作用靶點(diǎn)等均有待于逐步摸索。

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