趙中健孔德榮李　猛李文學(xué)殷　曉趙青霞馬闖勝劉小俊張麗霞

阿立哌唑、齊拉西酮與利培酮對女性精神分裂癥患者雌二醇水平的影響*

趙中健1，2孔德榮1李猛1李文學(xué)1殷曉1趙青霞1馬闖勝1劉小俊1張麗霞1

【摘要】目的探討利培酮、阿立哌唑與齊拉西酮對女性精神分裂癥患者血清雌二醇水平影響及意義。方法180例女性精神分裂癥患者隨機(jī)分為利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組，每組各60例，療程6個月，于治療前及治療后第1、3、6個月末評定陽性和陰性綜合征量表(PANSS)，并檢測血清雌二醇水平。另檢測30例健康對照者(對照組)的血清雌二醇水平比較。結(jié)果利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組治療后各時點(diǎn)PANSS評分與同組治療前比較均下降(P＜0.01)，同時點(diǎn)組間比較均無顯著性差異(P＞0.05)。三組治療前血清雌二醇水平均低于對照組(P＜0.01) ;利培酮組治療后各時點(diǎn)血清雌二醇水平低于治療前(P=0.000)，且均低于其他三組(P﹤0.01) ;阿立哌唑組、齊拉西酮組治療后各時點(diǎn)雌二醇水平逐漸升高(P＜0.01)，但與對照組比較均無顯著性差異(P＞0.05)。結(jié)論阿立哌唑、齊拉西酮與利培酮治療女性精神分裂癥患者療效相當(dāng)，但阿立哌唑和齊拉西酮能改善女性精神分裂癥患者的雌二醇水平。

【關(guān)鍵詞】阿立哌唑齊拉西酮利培酮雌二醇精神分裂癥

精神分裂癥患者的某些現(xiàn)象存在明顯的性別差異，男性患者的發(fā)病年齡與女性相比平均提前4～6年，而且以陰性癥狀為主要的臨床表現(xiàn)，女性患者則突出的帶有情感色彩［1，2］。另外，精神分裂癥的發(fā)病年齡除了在青春期的發(fā)病高峰以外，女性患者還表現(xiàn)為45～55歲期間的第二個發(fā)病高峰，而此時正處于女性的更年期，體內(nèi)雌激素水平急劇下降。這些現(xiàn)象表明，性激素尤其是雌激素與精神分裂癥之間存在一定的關(guān)系［3］。本研究通過檢測精神分裂癥患者治療前后雌激素水平的變化，并與健康對照組進(jìn)行比較，探討女性精神分裂癥與雌激素的關(guān)系及抗精神病藥物對雌激素的影響。

1　對象與方法

1.1對象隨機(jī)選取鄭州市第八人民醫(yī)院2012年7月～2013年9月門診和住院女性精神分裂癥患者215 例(研究組)，符合國際疾病分類第十版(ICD-10)關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分;女性，年齡18～45歲，病程≥1個月，初中文化程度及以上;入組前至少兩周內(nèi)未服用過任何抗精神病藥物，至少半年內(nèi)未服用鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平等情感穩(wěn)定劑，未使用單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類、四環(huán)類及5-羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物;排除合并軀體疾病(包括內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病)，排除吸煙、酗酒史者，排除妊娠或哺乳期、嚴(yán)重過敏史、和物質(zhì)濫用者;排除藥物不良反應(yīng)者及不能順利完成實(shí)驗(yàn)者。根據(jù)時間先后順序、單純隨機(jī)方法分為利培酮組75例，脫落15例，完成60例;阿立哌唑組69例，脫落9例，完成60例;齊拉西酮組71例，脫落11例，完成60例;因中途更改診斷、治療方案、提前出院等原因共脫落35例。其中利培酮組平均年齡(26.90± 6.97)歲，平均病程(3.17±3.28)年，平均受教育年限(10.50±3.54)年;阿立哌唑組平均年齡(26.82± 6.16)歲，平均病程(3.36±3.09)年，平均受教育年限(10.03±2.87)年;齊拉西酮組平均年齡(27.38± 7.15)歲，平均病程(3.47±2.89)年，平均受教育年限(9.73±3.17)年。對照組為本院健康職工30例，無嚴(yán)重的軀體疾病、內(nèi)分泌疾病史，無精神疾病及家族史。年齡19～45歲，平均年齡(25.43±5.25)歲，平均受教育年限(10.63±4.41)年。4組在年齡、病程、受教育年限方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究獲得鄭州市第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，獲得本人或家屬授權(quán)同意并簽字。

1.2治療方法

1.2.1給藥方法利培酮組在治療開始時給予利培酮片治療，1周內(nèi)加至3～5 mg/d，平均劑量(3.96± 0.84) mg/d;阿立哌唑組給予阿立哌唑片治療，1周內(nèi)加至15～30 mg/d，平均劑量(22.38±5.25) mg/d;齊拉西酮組給予齊拉西酮膠囊治療，1周之內(nèi)加至60～160 mg/d，平均劑量(96.37±28.01) mg/d?？筛鶕?jù)臨床需要調(diào)整劑量，觀察6個月，不使用其他情感穩(wěn)定劑、抗精神病藥物或精神活性藥物;治療過程中出現(xiàn)激越行為或睡眠障礙時，可合并使用苯二氮類藥物。

1.2.2量表評定分別于治療前及治療后第1、3、6個月末，采用PANSS量表評定療效。本量表評定均由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)生獨(dú)立完成，Kappa值為0.91和0.92。

1.2.3標(biāo)本采集與測定經(jīng)8～12 h禁食，于第2天清晨6: 00－7: 00時采集肘靜脈血5 ml放置于4℃冰箱保存3 h，待充分凝固后3 000 r/min離心10 min，分離血清，并儲存于－20℃冷凍保存待測。同樣方法采集、保存正常對照組血液標(biāo)本。激素測定由專人負(fù)責(zé)，采用美國BECKMAN COULTER公司的ACCESS型全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(試劑盒為該公司配套，批內(nèi)變異系數(shù)為4%，批間變異系數(shù)為7%，檢測過程嚴(yán)格按照所提供的說明書進(jìn)行)，研究組分別于治療前及治療后第1、3、6個月末測定血清雌二醇水平，對照組僅治療前測定血清雌二醇水平，正常參考范圍為18～459 pg/ml。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有資料采用IBM SPSS Statistics Version 21.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，研究組組內(nèi)采用多因素方差分析和LSD法兩兩比較，組間采用單因素方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組治療前后PANSS評分比較經(jīng)單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，研究組三組患者治療前及治療后第1、3、6個月末PANSS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;經(jīng)多因素方差分析發(fā)現(xiàn)，研究組組內(nèi)PANSS評分隨治療時間延長均逐漸下降(P＜0.01)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組組內(nèi)各時點(diǎn)比較，均有顯著性差異(P＜0.01)。見表1。

表1　三組治療前后PANSS評分比較(xs)

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;與同組治療后第1個月末比較，△P＜0.01;與同組治療后第3個月末比較，#P＜0.01

組別　治療前　治療1個月　治療3個月　治療6個月　F值　P值利培酮組(n=60)　90.83±15.59 64.28±12.02*　48.02±8.02△　44.78±6.90△#359.511 0.000阿立哌唑組(n=60) 88.35±16.52 65.97±12.41*　49.7±10.79△　45.88±8.57△#387.953 0.000齊拉西酮組(n=60) 92.37±12.87 64.65±9.39*　50.90±8.75△　46.90±7.91△#356.104 0.000

2.2四組治療前后雌二醇水平比較

2.2.1四組治療前后雌二醇水平組間比較四組在治療前及治療后第1、3、6個月末雌二醇水平比較，有顯著性差異(F=4.075，P=0.008; F=14.849，P=0.000; F=23.241，P=0.000; F=18.486，P=0.000)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，治療前利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組比較均無顯著性差異(P﹥0.05)，但三組均明顯低于對照組(t=－2.648，P=0.010; t=－2.561，P=0.012; t=－2.786，P=0.007) ;在治療后第1、3、6個月末，利培酮組分別與阿立哌唑組、齊拉西酮組、對照組比較有顯著性差異(t1=－6.040、－6.402、－5.409，t2=－8.544、－8.533、－6.296，t3=－7.297、－7.084、－5.540; P=0.000)，阿立哌唑組和齊拉西酮組雌二醇水平則逐漸升高，但與對照組比較無顯著性差異(P﹥0.05)。見表2。

2.2.2四組治療前后雌二醇水平組內(nèi)比較研究組組內(nèi)治療前后經(jīng)多因素方差分析，均有顯著性差異(P=0.000)。進(jìn)一步兩兩比較顯示:利培酮組雌二醇水平在治療后第1、3、6個月末與治療前比較均有顯著性差異(P=0.000)，治療后第1、3、6個月末兩兩比較有顯著性差異(t1=－2.289，P1=0.026; t2=－2.564，P2=0.013; t3=－2.011，P3=0.049) ;阿立哌唑組雌二醇水平逐漸升高，治療后第1、3、6個月末與治療前比較(t1=7.327，t2=6.794，t3=5.184; P＜0.01)，治療后第1個月末與第3個月末比較(t=3.481，P=0.000)，均有顯著性差異;齊拉西酮組雌二醇水平也逐漸升高，其治療前與治療后第1、3、6個月末與治療前比較(t1=5.143，t2=5.326，t3=5.509; P＜0.01)，治療后第1個月末與治療后第3個月末比較(t=4.564，P=0.000 )，治療后第3個月末與治療后第6個月末比較(t=3.583，P=0.000)，差異均有顯著性。見表2。

表2　研究組和對照組治療前后雌二醇水平比較［pg/ml，(xs)］

組別　治療前　治療1個月　治療3個月　治療6個月　F值　P值利培酮組(n=60)　43.62±13.99　35.48±8.14　32.75±7.37　33.60±10.90　28.012 0.000阿立哌唑組(n=60) 44.08±13.61　47.47±13.04　49.70±13.57　51.50±15.51　11.515 0.000齊拉西酮組(n=60) 43.47±12.66　48.71±13.78　52.80±16.69　54.10±16.69　20.234 0.000對照組(n=30)54.40±24.64

3　討論

國內(nèi)外的眾多的研究表明精神分裂癥患者可能存在性腺軸功能失調(diào)，但研究結(jié)果不盡相同。多數(shù)研究認(rèn)為，精神分裂癥的生化機(jī)理可能與腦內(nèi)多巴胺活動過強(qiáng)有關(guān)［1，2］。雌二醇水平受垂體促性腺激素的分泌調(diào)節(jié)，而多巴胺則對垂體促性腺激素的分泌呈抑制作用。本研究顯示利培酮組、阿立哌唑組和齊拉西酮組在治療前雌二醇水平低于對照組(P＜0.01)，這與陳海支等［2］、Shirayama Y等［3］、Taherianfard M［4］、馬宇行［5］、余生林等［6］國內(nèi)外學(xué)者研究基本相同，提示精神分裂癥患者本身體內(nèi)雌激素水平可能紊亂或低下，可能存在低雌激素血癥［7］。治療后，利培酮組雌二醇水平與治療前比較下降(P＜0.01)，這與國內(nèi)陳海支等［2］、于靖等［8］的研究一致。阿立哌唑組和齊拉西酮組治療后雌二醇水平逐漸升高，且隨著臨床療效的提高，雌二醇水平逐漸升高接近對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與阿立哌唑及齊拉西酮獨(dú)特的作用機(jī)制有關(guān)［9］。根據(jù)精神分裂癥的“雌激素假說”，雌激素具有抗多巴胺作用［8］，雌激素含量升高可能改善精神病理變化［1］，支持了精神分裂癥患者腦內(nèi)多巴胺活動過強(qiáng)的假說。并據(jù)此推測，精神分裂癥患者治療后血清雌二醇水平的變化可能是預(yù)測臨床療效的一個有效指標(biāo)，并在精神分裂癥患者的治療效果評價以及診斷中具有重要意義。但鑒于本研究樣本量較小，需要在下一步研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

很多研究顯示女性精神分裂癥患者的雌激素水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)［10～12］，這可能與雌激素可以提供膽堿能神經(jīng)元密度和海馬回突觸中的樹突棘密度，并在海馬回誘導(dǎo)出新的興奮性突觸鏈接有關(guān)［10］。據(jù)此推斷雌二醇水平升高，可以改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙。本研究結(jié)果顯示阿立哌唑組和齊拉西酮組在治療后第1個月末雌二醇水平即開始升高，在治療后第6個月末雌二醇水平基本達(dá)到對照組水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而利培酮組在治療后第1個月末雌二醇水平即開始下降，在治療后第6個月末雌二醇水平持續(xù)下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮雖然療效相當(dāng)，但在改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙方面，齊拉西酮和阿立哌唑更具優(yōu)勢。這與宋桂清等［9］、司桂梅等［13］、楊程青等［14］的研究結(jié)果一致。而認(rèn)知功能的恢復(fù)對精神分裂癥患者的服藥依從性、疾病的預(yù)后、社會功能康復(fù)等方面意義深遠(yuǎn)。

總之，女性精神分裂癥患者可能存在雌二醇水平低下，阿立哌唑和齊拉西酮與利培酮相比能更好地改善女性精神分裂癥患者的雌二醇水平?？紤]到目前國內(nèi)女性圍絕經(jīng)期有提前趨勢，故本研究中，45周歲的年齡上限略顯偏高，可能對本研究結(jié)果有一定的干擾作用;另外，入組的復(fù)發(fā)病例的藥物清洗期只有兩周，亦不能完全排除清洗期前服用的抗精神病藥物對內(nèi)分泌的影響。以上均需在以后的研究中加以規(guī)范。

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Effect of aripiprazole，ziprasidone and risperidone on serum level of estradiol in female schizophrenics

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ZHAO Zhongjian，KONG Derong，LI Meng，et al.
The Eighth People’s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450007，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effects of aripiprazole，ziprasidone and risperidone on serum level of estradiol in female patients with schizophrenia.Methods 180 female schizophrenic patients were randomized into aripiprazole group (60 cases)，ziprasidone group (60 cases) and risperidone group (60 cases) treated with aripiprazole，ziprasidone and risperidone respectively for 6 months.All patients were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and were measured to detect the serum level of estradiol at the baseline and at the end of the 1(st)，3(rd)and 6(th)month of the treatment.The serum level of estradiol was measured in additional 30 healthy controls (control group).Results Intragroup comparison showed that total score of PANSS in aripiprazole group，ziprasidone group and risperidone group decreased significantly at each interview-point when compared with the baseline (P＜0.01).No significant difference was found in total score of PANSS in intergroup comparison at each interview-point (P＞0.05).The pre-treatment serum level of estradiol in three treatment groups was significantly lower than that in control group (P＜0.01).Serum level of estradiol in risperidone group at each post-treatment interview-point was significantly lower than that at baseline (P=0.000) and was significantly lower than that in other three groups at each corresponding interview-point (P＜0.01).Level of estradiol at each post-treatment interview-point in aripiprazole group and ziprasidone group increased gradually when compared with respective baseline (P＜0.01)，but no significant difference was found when compared with level of estradiol in control group (P＞0.05).ConclusionAripiprazole，ziprasidone and risperidone have equivalent efficacy on schizophrenia in females.Aripiprazole and ziprasidone can improve the lower serum level of estradiols in female schizophrenic patients.

【Key words】Aripiprazole Ziprasidone Risperidone Estradiol Schizophrenia

(收稿日期:2014－10－10)

作者簡介］［第一趙中健(1981～)，女，山東日照人，主治醫(yī)師，本科，專業(yè):精神衛(wèi)生

*基金項(xiàng)目:河南省鄭州市科技局衛(wèi)生科研基金資助項(xiàng)目(編號:121PPTGG488)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.004

【中圖分類號】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－01－0013－03

作者單位:1.450006，河南省鄭州市第八人民醫(yī)院2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院