李　喆鄧　偉王　強(qiáng)李名立李寅飛劉　祥鄭　重李　濤

首發(fā)精神分裂癥與雙相障礙I型患者失匹配負(fù)波的對(duì)照研究*

李喆1鄧偉1王強(qiáng)1李名立1李寅飛1劉祥1鄭重2李濤1

【摘要】目的探討首發(fā)精神分裂癥患者與伴精神癥狀史的雙相I型患者的失匹配負(fù)波(MMN)及其與臨床特征的相關(guān)性。方法比較45例首發(fā)精神分裂癥患者(精神分裂癥組)，55例伴精神癥狀史的雙相I型患者(雙相障礙組)以及50例正常對(duì)照(對(duì)照組)的MMN;陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)估精神分裂癥組癥狀，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及楊氏躁狂量表(YMRS)分別評(píng)估雙相障礙組抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作癥狀，大體功能評(píng)定量表(GAF)評(píng)定三組總體功能水平。結(jié)果(1)三組GAF評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。(2)精神分裂癥組和雙相障礙組較對(duì)照組MMN潛伏期延長(zhǎng)(P＜0.01)，雙相障礙組MMN波幅降低(P＜0.01)。(3)精神分裂癥組MMN波幅與病程、PANSS總分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05) ;雙相障礙組MMN潛伏期與發(fā)作次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P＜0.05)，MMN波幅與發(fā)作次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論首發(fā)精神分裂癥與伴精神癥狀史的雙相I型患者均有MMN異常，二者可能存在共同神經(jīng)病理機(jī)制; MMN潛伏期和波幅可能分別是精神分裂癥的素質(zhì)性和狀態(tài)性標(biāo)記，而MMN異?？赡苁请p相I型的狀態(tài)性標(biāo)記。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥雙相障礙失匹配負(fù)波

失匹配負(fù)波(MMN)是一種反映信息處理前注意階段的腦誘發(fā)電位，用于測(cè)試受試者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的自動(dòng)識(shí)別過程［1］。既往大量研究發(fā)現(xiàn)［2，5］，精神分裂癥患者的MMN表現(xiàn)異常。但是，隨著病因?qū)W研究的深入，越來越多的研究提示［6，7］，精神分裂癥和雙相障礙存在病因?qū)W的重疊。因此，二者病因?qū)W的比較研究受到關(guān)注。國(guó)外針對(duì)二者M(jìn)MN的比較雖已有研究，但結(jié)果不一致。有研究發(fā)現(xiàn)［8～11］，同正常對(duì)照比較，雙相障礙與精神分裂癥同樣表現(xiàn)出了MMN的波幅降低和潛伏期的延長(zhǎng)，但另有研究并未發(fā)現(xiàn)雙相障礙存在MMN異常，并認(rèn)為是精神分裂癥特異性的損害指標(biāo)［12～14］。而MMN究竟是雙相障礙的素質(zhì)還是狀態(tài)性標(biāo)記，結(jié)果也不一致［11，13］。分析結(jié)果不一致的原因，可能與納入患者均服用藥物，雙相障礙未細(xì)分亞型以及處于不同疾病時(shí)期(發(fā)病期或穩(wěn)定期)有關(guān)，而國(guó)內(nèi)則缺乏二者M(jìn)MN的對(duì)照研究。本研究初步探索首發(fā)未服藥精神分裂癥與伴精神病癥狀史的雙相I型發(fā)病期患者的MMN，及其與臨床特征的相關(guān)性，以探討二者神經(jīng)病理機(jī)制的異同。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

1.1.1研究組來自2008年1月～2013年6月期間于四川大學(xué)華西心理衛(wèi)生中心住院或門診就診的首發(fā)精神分裂癥或雙相障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(Diagnostic and statistic manual of mental disorder-IV，DSM-IV)精神分裂癥或雙相I型診斷標(biāo)準(zhǔn); (2)年齡16～45歲; (3)右利手，漢族，小學(xué)畢業(yè)或以上文化程度; (4)均為發(fā)病期; (5)精神分裂癥為首次發(fā)病未服藥; (6)雙相障礙入組前至少3個(gè)月未服藥，本次入組服藥不超過3d; (7)雙相障礙至少有一次發(fā)作時(shí)伴精神癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)患神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病等明顯軀體疾病; (2)伴有其他DSM-IV軸II疾病。共納入45例首發(fā)精神分裂癥患者(精神分裂癥組)，55例伴精神癥狀史的雙相I型患者(雙相障礙組)。其中躁狂發(fā)作33例，抑郁發(fā)作22例。精神分裂癥組男24例，女21例;平均年齡(26.82±9.14)歲;平均受教育年限(10.91±3.50)年;平均病程(10.51±9.13)個(gè)月，中位數(shù)為8.00個(gè)月;發(fā)病平均年齡(24.96± 7.31)歲。雙相障礙組男25例，女30例;平均年齡(23.65±5.13)歲;平均受教育年限(12.35±3.32) 年;平均病程(13.53±12.70)個(gè)月，中位數(shù)為10.00個(gè)月;發(fā)病平均年齡(22.85±4.66)歲。雙相障礙組情感癥狀發(fā)作次數(shù)平均(4.71±1.61)次，中位數(shù)為5.00次。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、受教育年限、病程、發(fā)病年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.1.2對(duì)照組來自社區(qū)及廣告募集的志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn): (1) 16～45歲; (2)右利手、漢族、小學(xué)畢業(yè)以上文化，成都市五城區(qū)生活3年以上的健康公民; (3)從未患任何精神疾病; (4)精神疾病家族史陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):同研究組。對(duì)照組共納入50名，男25例，女25例;平均年齡(25.76±5.61)歲;平均受教育年限(11.46±2.44)年。

本研究三組在性別、年齡、受教育年限方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.1藥物治療方法精神分裂癥組為首次發(fā)病未服藥;雙相障礙組服用丙戊酸鈉45例，碳酸鋰36例，抗精神病藥25例。

1.2.2患者精神障礙的診斷及臨床特征評(píng)估由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生運(yùn)用DSM-IV定式臨床接談工具(病人版) (Structured Clinical Interview for DSMIV，Patient Version，SCID-P)，評(píng)定受試者精神狀況后明確診斷。同時(shí)運(yùn)用陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)估精神分裂癥組的疾病嚴(yán)重程度，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及楊氏躁狂量表(YMRS)評(píng)估雙相障礙組癥狀，并采用大體功能評(píng)定量表(GAF)評(píng)定總體功能水平。

1.2.3MMN檢測(cè)采用Nihon Kohden公司生產(chǎn)的MEB-9200肌電圖/誘發(fā)電位儀對(duì)所有入組者進(jìn)行檢測(cè)。電極安置參照國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)10/20系統(tǒng)，記錄電極置于中央頂部(Cz點(diǎn))，參考電極并聯(lián)后置于雙耳后乳突(A1、A2點(diǎn))，前額(FPz點(diǎn))接地，電極電阻＜5 kΩ。檢測(cè)在安靜的電生理檢查室進(jìn)行，受試者取平臥位、閉目放松、保持清醒并集中注意力。MMN測(cè)試采用被動(dòng)Oddball刺激序列，通過計(jì)算機(jī)程序在給出一系列出現(xiàn)概率較高(80%)的標(biāo)準(zhǔn)刺激(1 000 Hz音頻、60 dB)中，隨機(jī)給出一系列出現(xiàn)概率較低(20%)的偏差刺激(2 000 Hz音頻、80 dB)，不要求受試默記偏差刺激。刺激率1 Hz，分析時(shí)間100 ms/div，靈敏度20 μV/div，記錄通頻帶0.1～100 Hz，疊加30次。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有資料在SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件建庫(kù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。三組的性別比較采用χ2檢驗(yàn)，研究組的病程比較采用Mann-Whiteny U非參數(shù)檢驗(yàn)，其余一般人口學(xué)資料采用ANOVA，MMN的比較使用一般線性模型，Bonferroni法進(jìn)行組間兩兩比較;控制性別、年齡、受教育年限，采用偏相關(guān)分析MMN與臨床特征之間的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1三組被試各量表評(píng)定結(jié)果精神分裂癥組、雙相障礙組及對(duì)照組GAF評(píng)分別為(43.04±8.05)分、(56.93±6.25)分、(91.84±2.68)分，三組GAF評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;精神分裂癥組的PANSS總分、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀分分別為(96.69±13.06)分、(27.18±4.71)分、(22.78±5.99)分、(46.73±10.02)分;雙相障礙組的YMRS及HAMD評(píng)分分別為(24.21±2.92)分、(20.27 ±2.45)分。

2.2三組MMN比較與對(duì)照組比較，精神分裂組與雙相障礙組MMN潛伏期均延長(zhǎng)(P＜0.01)，僅雙相障礙組波幅降低(P＜0.01)。見表2。

表1　三組MMN比較(±s )

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.01

MMN　精神分裂癥組(n=45)雙相障礙組(n=55)對(duì)照組(n=50)　F值　P值潛伏期(ms) 239.67±37.56*230.47±48.90*186.30±28.41 25.45＜0.01波幅(μV)　5.84±1.15　3.31±1.52*6.46±4.14 11.95＜0.01

2.3精神分裂癥組MMN與臨床特征的相關(guān)性分析

MMN潛伏期與其臨床特征無相關(guān)性(P＞0.05)，MMN波幅與病程、PANSS總分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

2.4雙相障礙組MMN與臨床特征的相關(guān)性分析雙相障礙組MMN潛伏期與發(fā)作次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(P＜0.05)，MMN波幅與發(fā)作次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。見表3。

3　討論

精神分裂癥與雙相障礙一直被劃分為兩種不同的診斷類別，但是越來越多的病因?qū)W研究提示，二者存在神經(jīng)病理機(jī)制的重疊［6，7，15］。MMN的引出主要是在標(biāo)準(zhǔn)刺激多次重復(fù)出現(xiàn)的基礎(chǔ)上，偏離刺激與之不匹配，就會(huì)出現(xiàn)MMN。該過程是大腦對(duì)刺激的非注意自動(dòng)加工過程，因此，MMN是一種能夠反應(yīng)早期信息變化的自動(dòng)加工的指標(biāo)［1］。

本研究納入發(fā)病期伴精神病性癥狀的雙相I型患者，發(fā)現(xiàn)其MMN的潛伏期延遲，波幅降低，與首發(fā)精神分裂癥比較基本一致，二者均存在MMN的異常，提示兩類患者均存在非注意狀態(tài)下，大腦對(duì)刺激信息分類自動(dòng)加工功能減退，可能是二者共有的神經(jīng)電生理異常表現(xiàn)。但本研究還發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者并未表現(xiàn)出MMN波幅的異常。既往多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)［3，16，17］，MMN波幅的降低僅出現(xiàn)于慢性精神分裂癥患者，而首發(fā)精神分裂癥患者并未表現(xiàn)出MMN波幅降低，提示MMN波幅降低可能是精神分裂癥的進(jìn)展期標(biāo)記。另有研究發(fā)現(xiàn)［18］，病程在1年內(nèi)的精神分裂癥患者并未發(fā)現(xiàn)MMN的降低，但是病程在1年以上的患者則表現(xiàn)出明顯MMN波幅降低。本研究的首發(fā)精神分裂癥患者平均病程為10.51個(gè)月，未表現(xiàn)出MMN波幅的降低，可能與病程較短，處于疾病早期有關(guān)。目前多數(shù)針對(duì)發(fā)病期雙相障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，其MMN潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低［8，9，11，19］，一項(xiàng)僅針對(duì)雙相情感障礙II型的研究也有類似發(fā)現(xiàn)［10］。但針對(duì)疾病緩解期的研究并未發(fā)現(xiàn)雙相障礙存在MMN異常［12～14］。另外，家系研究發(fā)現(xiàn)［20］，雙相情感障礙具有很高的異質(zhì)性。而情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁劑以及抗精神病藥的單一或者混合使用也可能對(duì)雙相障礙的MMN指標(biāo)造成影響［21，22］。MMN的異常也與雙相障礙疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)［23］。因此，目前結(jié)果不一致的原因，可能與該類研究納入的雙相障礙患者未細(xì)分亞型，均服用藥物治療以及均處于疾病不同時(shí)期有關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)［24］，N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體功能異常與精神分裂癥的精神癥狀有關(guān)，而雙相障礙患者的腦組織中同樣表現(xiàn)出NMDA受體功能的改變［25］。另外，情緒穩(wěn)定劑和抗抑郁劑也能降低NMDA受體的活性［26］。目前研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MMN的異常與前扣帶回皮質(zhì)的NMDA受體亞型NR2A［25］，NR3A以及額葉皮層的NR1［27］減少有關(guān)。由于兩類患者均表現(xiàn)出MMN的異常，提示兩類患者可能存在與NMDA受體異常有關(guān)的共同神經(jīng)病理基礎(chǔ)。

本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥組的MMN波幅與PANSS總分、病程呈負(fù)相關(guān)，而MMN潛伏期與其臨床特征無相關(guān)性。既往研究發(fā)現(xiàn)，MMN波幅降低可能是精神分裂癥的進(jìn)展期標(biāo)記［3，16，17］，而隨訪研究［18］提示，1年后精神分裂癥患者的MMN波幅會(huì)明顯降低。另有隨訪12周及14周研究［28，29］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，精神分裂癥患者的MMN波幅增大，而潛伏期縮短。另外，MMN波幅也與精神病性癥狀存在相關(guān)性［5］。提示精神分裂癥患者的MMN波幅異?？赡苁瞧錉顟B(tài)性標(biāo)記，而MMN潛伏期究竟是其狀態(tài)性還是素質(zhì)性標(biāo)記，可能需要更多的隨訪研究來證實(shí)。本課題組前期研究［30］發(fā)現(xiàn)，將精神分裂癥患者劃分為同質(zhì)性更高的缺陷型精神分裂癥，發(fā)現(xiàn)其MMN波幅和潛伏期獨(dú)立于臨床特征之外，可能為其素質(zhì)性標(biāo)記。這提示，對(duì)于臨床異質(zhì)性較高的精神分裂癥，如何選取同質(zhì)性更高的樣本是研究值得關(guān)注的方面。另外，本研究雙相障礙組MMN潛伏期與其情感發(fā)作次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而MMN波幅與發(fā)作次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。既往研究［9，23］也提示，雙相障礙的MMN受損程度與癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)。家系研究發(fā)現(xiàn)，無論是雙相障礙患者還是其未患病一級(jí)親屬，均未表現(xiàn)出MMN的缺陷，提示MMN指標(biāo)異?？赡転殡p相障礙的狀態(tài)性指標(biāo)而非素質(zhì)性指標(biāo)。但針對(duì)雙相障礙II型研究［10］發(fā)現(xiàn)，其MMN的缺陷獨(dú)立于疾病癥狀之外。因此，在雙相障礙的研究中，劃分亞型，降低異質(zhì)性進(jìn)行研究也是值得關(guān)注的方面。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥與伴精神癥狀史的雙相I型患者均有MMN異常，二者可能存在與MMN相關(guān)的共同神經(jīng)病理機(jī)制; MMN潛伏期和波幅可能分別是精神分裂癥的素質(zhì)性和狀態(tài)性標(biāo)記，而MMN異?？赡苁请p相I型障礙的狀態(tài)性標(biāo)記。本研究也存在一定不足，比較指標(biāo)單一、為橫斷面研究，另外，精神分裂癥和雙相障礙均具有很高的臨床和遺傳異質(zhì)性。因此，下一步需要結(jié)合多種指標(biāo)，縱向觀察，并細(xì)分亞型和癥狀維度進(jìn)一步比較兩類患者的神經(jīng)病理機(jī)制。

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A comparative study about mismatch negativity between patients with schizophrenia and bipolar I disorder.

LI Zhe，DENG Wei，WANG Qiang，et al.
The Mental Health Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 61004，China

【Abstract】Objective To investigate the mismatch negativity (MMN) in first episode schizophrenia and bipolar I disorder with psychotic history and to explore the relationship between MMN and clinical characteristics.Methods 45 patients with first episode schizophrenia (FES)，55 patients with bipolar I disorder (BPD) with psychotic history and 50 healthy controls (HC) were included in this study.The clinical status of patients with schizophrenia and bipolar I disorder were assessed by using PANSS and HAMD，YMRS respectively.All subjects in 3 groups were assessed with GAF to evaluate their overall functioning status.Results (1) There was significant difference in score of GAF among the 3 groups (P＜0.05).(2) Compared with HC group，both FES group and BPD group showed significantly delayed MMN latency (P＜0.01)，and only BPD group showed significantly decreased MMN amplitude (P＜0.01).(3) MMN amplitude in FES group was significantly negatively correlated with course of disease and total score of PANSS (P＜0.05).MMN latency in BPD group was significantly positively correlated with onset frequency and severity (P＜0.05)，and MMN amplitude in BPD group was significantly negatively correlated with onset frequency and severity (P＜0.05).Conclusion Abnormality of MMN exist in patients with first onset schizophrenia and bipolar I disorder with psychotic history，which throw light on the overlapping neuropathology mechanisms in both diseases.MMN latency and amplitude may represent the trait marker and state marker of schizophrenia respectively.However，MMN abnormality may only be state marker of Bipolar I disorder.

【Key words】Schizophrenia Bipolar disorder Mismatch negativity

(收稿日期:2014－08－26)

通訊作者:李濤，E-mail: xuntao26@hotmail.com

*基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81130024) ;科技部“十二五”支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào): 2012BAI01B06) ;教育部博士點(diǎn)基金項(xiàng)目(編號(hào):20110181110014) ;四川省衛(wèi)生廳課題(編號(hào):130039)。

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.001

【中圖分類號(hào)】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－01－0001－05

作者單位:1.610041四川成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)生物檢測(cè)中心