聶 峰，孫煦勇，秦 科，董建輝，楊建均，李美思，李壯江

腎移植的高危因素為與移植物丟失相關(guān)的因素［1］，臨床上將具有一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的腎移植稱(chēng)為高危腎移植［2］。這些危險(xiǎn)因素可為免疫性或非免疫性，也可源自受者或供者。由于危險(xiǎn)因素的存在，高危腎移植患者的手術(shù)成功率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、人/腎長(zhǎng)期存活率均有待進(jìn)一步提高。解放軍303醫(yī)院近期完成1例多重高危因素患者的腎移植，但術(shù)后陸續(xù)出現(xiàn)數(shù)種并發(fā)癥并最終死亡，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)將該例患者診治體會(huì)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 女，45歲，7歲患脊髓灰質(zhì)炎雙下肢癱瘓并逐漸萎縮，又因“慢性腎功能不全”于2002年在外院行同種異體腎移植術(shù)，免疫抑制方案為他克莫司(Tac)+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松(Pred)，移植腎功能恢復(fù)良好。2006年于孕29周血肌酐即開(kāi)始上升，2012年4月恢復(fù)血液透析，要求行再次腎移植術(shù)。術(shù)前一般情況維持尚好，無(wú)明顯不適，飲食可，無(wú)尿，查體:生命體征平穩(wěn)，體重27 kg。被動(dòng)坐位，輕度貧血貌，心肺未見(jiàn)異常，腹部可見(jiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)及首次腎移植術(shù)陳舊性手術(shù)瘢痕，右側(cè)移植腎區(qū)可觸及移植腎，質(zhì)中無(wú)壓痛，未聞及血管雜音。頭、頸、雙上肢均無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙;雙下肢完全癱瘓，足肌、小腿肌及大腿肌肉松弛萎縮，肌張力減退，腱反射消失，無(wú)病理反射和其他任何感覺(jué)障礙。術(shù)前檢查未見(jiàn)手術(shù)禁忌證，多次復(fù)查群體反應(yīng)性抗體(PRA)陽(yáng)性，Ⅰ類(lèi)波動(dòng)于62% ～81%，Ⅱ類(lèi)波動(dòng)于15% ～27%，曾予靜脈注射用人免疫球蛋白、血漿置換等處理，效果不理想，術(shù)前最后一次PRA檢查Ⅰ類(lèi)75%，Ⅱ類(lèi)18.2%。明確診斷為移植腎功能不全尿毒癥期，脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。

1.2 圍術(shù)期情況 2013年11月外院有一女性5歲幼童因顱腦損傷致腦死亡，其父母經(jīng)當(dāng)?shù)丶t十字會(huì)提出并最終按中國(guó)三類(lèi)(C-Ⅲ)心死亡器官捐獻(xiàn)(DCD)程序捐獻(xiàn)器官。其中供腎與本例ABO血型相符;人白細(xì)胞抗原(HLA)3個(gè)錯(cuò)配，其中2個(gè)DR抗原均錯(cuò)配，但錯(cuò)配抗原與其體內(nèi)預(yù)存抗體無(wú)重合;補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性試驗(yàn)(CDC)為陰性。遂行再次腎移植術(shù)，移植腎置于左側(cè)髂窩內(nèi)，移植腎動(dòng)脈與髂外動(dòng)脈吻合，移植腎靜脈與髂外靜脈吻合，移植腎輸尿管與膀胱左側(cè)頂部行“隧道”式吻合并內(nèi)置雙J管。手術(shù)過(guò)程順利，供腎熱缺血5 min，冷缺血時(shí)間9 h。術(shù)后予巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)、激素沖擊、Tac+MMF+Pred方案抗排斥，移植腎功能恢復(fù)順利，術(shù)后12 d出院時(shí)肌酐 91μmol/L，Tac谷值濃度8.3 ng/ml;移植腎彩色多普勒超聲示未見(jiàn)異常，各級(jí)腎動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)均＜0.7。

1.3 術(shù)后并發(fā)癥及其治療

1.3.1 不完全性腸梗阻伴尿瘺:2014年1月患者出現(xiàn)腹脹、嘔吐、尿少，查體見(jiàn)腹部稍膨隆，腸型、蠕動(dòng)波未見(jiàn)，廣泛壓痛，無(wú)反跳痛，腸鳴音亢進(jìn)，可聞及氣過(guò)水聲;醫(yī)技檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.5×109/L，血生化示二氧化碳結(jié)合力16 mmol/L，血鉀3.1 mmol/L，肌酐上升至279μmol/L，腹 X線片示不完全性腸梗阻，B超示移植腎腎竇輕度分離，移植腎血供豐富，腎動(dòng)脈RI普遍增高，腎周積液。靜脈腎盂造影示左側(cè)移植腎積水，左中、下腹部見(jiàn)造影劑影。診斷為不完全性腸梗阻、尿瘺，經(jīng)胃腸減壓、通便處理并行移植腎輸尿管修補(bǔ)術(shù)并留置雙J管后，移植腎功能恢復(fù)正常出院。

1.3.2 不明原因尿瘺:2014年2月再次出現(xiàn)尿量減少，伴腎移植術(shù)引流口淡黃色滲液，B超示移植腎腎周混合回聲區(qū)，經(jīng)引流液常規(guī)及生化檢查后再次診斷為尿瘺，具體原因未明確，給予引流、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)后滲液逐漸消失，尿量恢復(fù)正常。

1.3.3 急性排斥反應(yīng)(AR):患者2014年3月復(fù)查肌酐升至250μmol/L，Tac谷值濃度7.1 ng/ml，尿蛋白定性(+++)，伴有尿量減少，經(jīng)移植腎穿刺活檢診斷為AR，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉連續(xù)3 d分別予0.5、0.25、0.25 g沖擊治療，加大 Tac用量，經(jīng)治療后 Tac谷濃度 11.7 ng/ml，肌酐降至104μmol/L出院。2014年4月再次出現(xiàn)尿量減少約1000 ml/d，復(fù)查肌酐升至268μmol/L，Tac谷值濃度8.8 ng/ml，尿蛋白定性(+++)，PRA強(qiáng)度及抗體種類(lèi)無(wú)改變，移植腎彩超示血供豐富，但RI偏高?？紤]出現(xiàn)AR，再次予激素沖擊(方案同前)治療后，尿量增加，肌酐降至221μmol/L，Tac谷值濃度15.6 ng/ml，尿蛋白定性(+)。

1.3.4 肺部感染:再次AR予激素沖擊治療后3 d，患者突發(fā)呼吸困難，胸部CT提示肺部感染，經(jīng)停用免疫抑制劑并經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后仍效果欠佳，2014年5月5日肺部感染迅速加重，并出現(xiàn)無(wú)尿，經(jīng)呼吸機(jī)輔助呼吸、連續(xù)性腎臟替代治療等無(wú)效于2014年5月6日凌晨因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。

2 討論

部分腎移植患者存在著影響移植成功的危險(xiǎn)因素，大量研究資料及臨床觀察證明這些因素嚴(yán)重影響移植物的存活［3］。這些因素主要分為兩類(lèi):非免疫因素和免疫因素。其中，非免疫因素包括伴有心腦血管疾病、糖尿病、病毒性肝炎等慢性疾病;肥胖及外周血管病變;先天性泌尿道異常;高齡(＞60歲)或兒童;邊緣供體包括兒童或高齡供者(＞55歲)、腦死亡或心死亡供者;依從性差、活動(dòng)性精神疾病以及缺乏經(jīng)濟(jì)、家庭、社會(huì)支持等。免疫因素包括符合配型原則的ABO血型不相容、HLA相容性低、CDC陽(yáng)性及PRA陽(yáng)性;再次或多次移植等［3-4］。本例同時(shí)具備以下危險(xiǎn)因素:再次腎移植、高致敏、兒童供腎、DCD供腎、伴有脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。

2.1 多重危險(xiǎn)因素對(duì)腎移植的影響

2.1.1 高致敏:盡管對(duì)此類(lèi)患者通常會(huì)進(jìn)行嚴(yán)格的配型，但PRA陽(yáng)性患者術(shù)后AR和慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率仍顯著高于PRA陰性患者，移植腎長(zhǎng)期存活率和腎功能也顯著低于PRA陰性患者［5］。因此，再次腎移植尤其強(qiáng)調(diào)良好的HLA配型以減少高致敏患者AR的發(fā)生率。而影響再次腎移植長(zhǎng)期存活的危險(xiǎn)因素首推HLA-DR位點(diǎn)配型情況，對(duì)DR抗原致敏常導(dǎo)致移植物早期死亡，與其他抗原有本質(zhì)區(qū)別［6］。

2.1.2 再次腎移植:再次移植突出的難題是高致敏受者顯著增加，二次移植的致敏率達(dá)40%，三次以上則高達(dá)60%［7］。除引起患者高致敏外，再次腎移植的不利因素還包括其移植部位。因左側(cè)髂窩動(dòng)靜脈位置較深，且髂外靜脈多位于髂外動(dòng)脈深處，術(shù)中局部顯露不理想，易損傷腹膜。同時(shí)左乙狀結(jié)腸系膜過(guò)長(zhǎng)，壓迫移植腎血管及輸尿管等部位，在某些特殊情況下可能誘發(fā)外科并發(fā)癥。

2.1.3 DCD供腎:DCD供腎成為移植危險(xiǎn)因素的原因在于DCD供腎常受到各種損傷，如基礎(chǔ)疾病、心死亡或心肺復(fù)蘇所致熱缺血、血容量不足、治療基礎(chǔ)疾病藥物所致腎損害和肌紅蛋白導(dǎo)致的腎小管阻塞等，各種腎損傷原因的疊加使得DCD供者常出現(xiàn)急性腎衰竭［8］。國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，與腦死亡比較，DCD供腎移植的移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)或原發(fā)性無(wú)功能的發(fā)生率更高，但兩者遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)差異［9-10］，近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)較大樣本的臨床研究也得到了相似的結(jié)果［11］。盡管如此，如果DGF持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，仍會(huì)最終導(dǎo)致患者的生存率降低［12］。

2.1.4 兒童供腎:兒童供腎成人腎移植可能因供腎體積過(guò)小以及血管并發(fā)癥發(fā)生率較高等問(wèn)題而影響移植效果［13］。在國(guó)外，兒童供腎有一定比例，但移植后的遠(yuǎn)期效果仍不確定［14-15］。我院迄今已完成兒童DCD供腎移植48例，其中5歲以下幼兒供腎移植23例，從患者臨床康復(fù)情況來(lái)看，供腎體積均在術(shù)后短期內(nèi)明顯增大，與國(guó)外學(xué)者報(bào)道類(lèi)似，而且多數(shù)受者移植腎功能可恢復(fù)至正常或接近正常水平，總體效果比較滿意［16］。但展望遠(yuǎn)期效果，兒童尤其是幼兒腎臟儲(chǔ)備功能能否充分發(fā)揮、腎動(dòng)脈吻合口狹窄長(zhǎng)期發(fā)病率、耐受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎臟毒性的能力、耐受移植受者常伴發(fā)的高血壓、高血糖、高尿酸、高血脂等不利內(nèi)環(huán)境的能力是否與成人相同或相近是醫(yī)患雙方都十分關(guān)切但尚未明了的問(wèn)題，需要不斷積累病例并長(zhǎng)期隨訪，總結(jié)出適合兒童供腎的圍術(shù)期及術(shù)后處置方案。

2.1.5 伴脊髓灰質(zhì)炎后遺癥:脊髓灰質(zhì)炎癱瘓型患者神經(jīng)反射欠活躍，且由于自主活動(dòng)受限，腸動(dòng)力不足，加之雙側(cè)髂窩移植腎可能壓迫結(jié)腸，患者發(fā)生不完全性腸梗阻。患者體重輕，體液總量小，尤其是在術(shù)后移植腎功能欠穩(wěn)定階段，水、電解質(zhì)平衡較難控制，且鉀離子是細(xì)胞內(nèi)離子，主要貯存于肌肉組織細(xì)胞內(nèi)，脊髓灰質(zhì)炎后遺癥患者下肢癱瘓萎縮，體形瘦小，更容易出現(xiàn)高血鉀或低血鉀。血鉀低時(shí)腸蠕動(dòng)變緩，也是腸梗阻的病因之一。此外，這類(lèi)患者自主活動(dòng)及營(yíng)養(yǎng)狀況不良、肺臟儲(chǔ)備功能較差，為肺部感染的易感因素。

2.2 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

2.2.1 關(guān)于HLA配型:本例首次移植前PRA為陰性，再次移植前復(fù)查PRA呈陽(yáng)性，考慮為首次移植及(或)移植后妊娠所致。其PRA針對(duì)抗原為較常見(jiàn)位點(diǎn)，等待供腎過(guò)程中多個(gè)供腎HLA抗原均難以避開(kāi)其特異性抗體，故該患者再次移植的供腎雖總體上HLA配型有3個(gè)錯(cuò)配，但HLA抗原與患者PRA無(wú)重合，且CDC試驗(yàn)陰性，因此施行了再次腎移植術(shù)。為預(yù)防排斥反應(yīng)，我們采用了大劑量免疫球蛋白降低PRA并應(yīng)用生物制劑進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，術(shù)后早期患者移植腎功能恢復(fù)順利，各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均正常。本例再次移植后雖早期療效理想，但術(shù)后4個(gè)月發(fā)生AR，雖經(jīng)激素沖擊成功扭轉(zhuǎn)，但術(shù)后5個(gè)月AR再次發(fā)生，復(fù)查PRA有上升趨勢(shì)。筆者體會(huì)，本例術(shù)前HLA配型雖僅3個(gè)抗原錯(cuò)配，但2個(gè)DR抗原均錯(cuò)配，應(yīng)當(dāng)是排斥事件反復(fù)出現(xiàn)的主要原因。因此，高致敏患者腎移植應(yīng)盡量保證DR位點(diǎn)無(wú)錯(cuò)配，以減少排斥反應(yīng)。

2.2.2 免疫抑制藥物的使用:回顧診治過(guò)程，該患者免疫抑制劑的用量尤其值得斟酌?；颊邽樵俅文I移植高致敏患者，HLA配型滿意度一般，反復(fù)發(fā)生AR，提示免疫抑制劑用量宜偏大。但如前述，患者自主活動(dòng)能力及營(yíng)養(yǎng)狀況不良，免疫抑制過(guò)度易致感染發(fā)生。另外，根據(jù)筆者對(duì)本院12例兒童DCD供腎移植后病理檢查結(jié)果的觀察，兒童對(duì)Tac腎毒性耐受性相對(duì)較差，且Tac還可使腎小管上皮細(xì)胞變性及凋亡，不利于DCD供腎移植中常見(jiàn)DGF的恢復(fù)［17］。因此，對(duì)這類(lèi)多重高危因素患者免疫抑制劑尤其是Tac用量的把握需要反復(fù)權(quán)衡和精細(xì)調(diào)整。免疫抑制劑的使用方面，盡可能采用生物制劑進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，保證圍術(shù)期移植腎功能的順利恢復(fù);術(shù)后免疫抑制劑的選擇方面，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑盡可能選擇抑制淋巴細(xì)胞活性比環(huán)孢素更強(qiáng)的Tac［18］，但其血清藥物濃度應(yīng)控制在比治療窗稍高水平(本例2次發(fā)生AR時(shí)Tac谷值濃度分別為7.1、8.8 ng/ml)，以預(yù)防AR的發(fā)生。

2.2.3 DCD供腎功能的保護(hù):目前不少學(xué)者正在致力于減少術(shù)后DGF發(fā)生的研究，如增加可控性DCD數(shù)量、探討DCD供腎應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)以篩除受損嚴(yán)重器官［19］、應(yīng)用體外膜肺氧合(ECMO)［20］、LifePort低溫機(jī)械灌注［11］等方法減少供腎熱缺血及冷缺血損傷等，并取得了一定效果。本例患者供腎在器官獲取前聯(lián)合應(yīng)用了ECMO改善循環(huán)及呼吸功能，獲取腎臟后采用LifePort低溫機(jī)械灌注，因而本例未發(fā)生DGF，順利度過(guò)圍術(shù)期。

2.2.4 兒童供腎的應(yīng)用:該患者雙下肢癱瘓并萎縮，體形較小，下肢血管口徑偏細(xì)。再次移植供腎的選擇除需考慮配型因素外，供腎來(lái)自1名5歲兒童，其大小、血管口徑匹配良好也是選擇的決定因素之一。本例移植腎完全滿足受者需要，且未發(fā)生吻合口狹窄及血栓形成等并發(fā)癥。

2.2.5 脊髓灰質(zhì)炎后遺癥:應(yīng)充分考慮處理脊髓灰質(zhì)炎后遺癥帶來(lái)的不利影響。患者再次發(fā)生AR并予激素沖擊治療后發(fā)生急驟且嚴(yán)重的肺部感染，免疫力下降是主要原因，而患者因癱瘓自主活動(dòng)能力不良、肺臟儲(chǔ)備功能較差、體形較小，體內(nèi)容易水鈉潴留也是肺部感染的重要原因。另外，本例中反復(fù)出現(xiàn)尿瘺，原因尚難明確，常見(jiàn)原因有輸尿管供血血管受損、受壓迫引起缺血壞死、輸尿管過(guò)短致張力過(guò)大、吻合口位置不當(dāng)、排斥反應(yīng)、術(shù)后組織水腫等。本例很可能與腸梗阻時(shí)擴(kuò)張的腸管及其系膜對(duì)移植腎輸尿管造成壓迫，導(dǎo)致輸尿管血供減少、尿道壓力增大因而破損有關(guān)。因此，對(duì)于需長(zhǎng)期臥床或活動(dòng)能力差、術(shù)中腹膜受損可能致腸粘連、肥胖等患者，可通過(guò)口服胃腸動(dòng)力藥物、進(jìn)食易消化食物、中醫(yī)穴位針刺或按摩、被動(dòng)運(yùn)動(dòng)等措施預(yù)防此類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，多重高危因素患者進(jìn)行腎移植，需要根據(jù)具體的高危因素進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估、供受者篩選，并針對(duì)評(píng)估結(jié)果制訂周密的圍術(shù)期以及出院后的治療和護(hù)理方案，密切隨訪，才有可能提高高危腎移植患者的移植成功率和長(zhǎng)期存活率。

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