張守利，莫亞玲，趙德運，東 蕾

兒童癲癇發(fā)病率約為成年人的15倍，且部分患兒治療后仍出現(xiàn)反復(fù)，進而發(fā)展為難治性癲癇，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)對該疾病定義為“采用一切可行方案仍不能有效控制的癲癇”［1］。兒童難治性癲癇會嚴(yán)重危害身心健康，對此臨床亟待有效治療方法。隨著抗癲癇藥物(AEDs)的持續(xù)創(chuàng)新應(yīng)用加之人們對癲癇疾病認(rèn)知的加深，現(xiàn)今已有約80%癲癇患兒能夠獲得理想治療，但是仍有20%患兒經(jīng)AEDs治療后效果不甚理想［2-3］?，F(xiàn)就兒童難治性癲癇臨床治療研究進展進行總結(jié)。

1 概述

難治性癲癇又稱頑固性癲癇，對此國際上尚無統(tǒng)一定義。通常是指無中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性病癥或占位性病變，經(jīng)超過2年治療，單獨或聯(lián)合使用抗癲癇藥物，追加到患者耐受最大劑量，血藥濃度達到合理范圍，仍未控制癲癇發(fā)作，且影響患者日常生活，方可定義為難治性癲癇［4-5］。難治性癲癇病因繁雜，絕大多數(shù)存在腦損傷，如:腦外傷、腫瘤、海馬硬化以及先天發(fā)育異常等。其異于普通癲癇，國際認(rèn)為其是由特異性癥狀、體征共同組成的，即難治性癲癇有特殊病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、演變規(guī)律及治療手段。難治性癲癇可見于不同類型癲癇患者中，兒童主要是Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣癥。

2 治療方案

兒童難治性癲癇病因、臨床表現(xiàn)及治療手段等均異于成年癲癇患者，AEDs治療的藥代動力學(xué)特點也不同于成年患者。另外兒童難治性癲癇發(fā)作和AEDs治療都可能會影響患者行為、情感、學(xué)習(xí)以及生長發(fā)育，因此，探索科學(xué)有效治療方案很有必要。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、創(chuàng)新，近些年來對于兒童難治性癲癇臨床治療取得突破性進展，主要治療方案有:藥物、手術(shù)、飲食等。

2.1 藥物治療 近年來，有多種針對難治性癲癇的新型AEDs上市，已在臨床得到有效且廣泛應(yīng)用，目前臨床應(yīng)用的AEDs主要作用機制為:①能抑制患兒機體內(nèi)糖酵解，主要代表藥物:2-Dexoy-D-glucose等［6］。②能選擇性和患兒機體內(nèi)部突觸囊蛋白SV2A相結(jié)合，主要代表藥物:Brivaracetam、左乙拉西坦等。③能影響患兒機體內(nèi)鈣、鈉離子通道。阻滯鈣離子通道主要代表藥物:托吡酯、普瑞巴林等;阻滯鈉離子通道主要代表藥物:Carisbamate、拉莫三嗪、托吡酯等［7］。④降低神經(jīng)細(xì)胞活性，主要通過抑制中樞興奮相關(guān)非氨酯與其受體功能實現(xiàn)，主要藥物:托吡酯、非氨酯等。⑤增強其中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，主要經(jīng)γ-氨基丁酸、受體抑制功能實現(xiàn)，主要藥物:氨已烯酸、噻加賓、巴噴丁等［8-9］。

2.1.1 2-Dexoy-D-glucose:屬于人工合成－葡萄糖的模擬劑，可代替正常的葡萄糖到機體細(xì)胞，但不可被正常代謝，經(jīng)糖酵解抑制，實現(xiàn)抗癲癇效果［6］;其遠(yuǎn)期療效和臨床毒理學(xué)研究已在美國FDA遞交的新藥計劃中［10］。

2.1.2 Brivaracetam:其余的突觸小泡相關(guān)蛋白親和力良好，能有效阻礙機體相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并能阻滯機體鈣離子通道，實現(xiàn)抗癲癇效果。通過動物實驗證實，Brivaracetam可有效抑制大鼠癲癇的發(fā)作，但在人類臨床應(yīng)用的效果需要進一步驗證［11］。

2.1.3 左乙拉西坦:屬于吡咯浣的類似物，臨床應(yīng)用中具有選擇性的和突觸囊泡蛋白結(jié)合，以起到神經(jīng)遞質(zhì)的釋放調(diào)節(jié)效果，實現(xiàn)有效抗癲癇目的。其中左乙拉西坦為口服給藥，生物利用率＞95%，且藥物吸收快且完全，血藥濃度達峰時間為1．3～5．2 h，并且其他抗癲癇藥物間的作用相對較少。經(jīng)國內(nèi)外大量臨床研究結(jié)果證明，左乙拉西坦治療兒童癲癇效果甚佳，可以快速減少癲癇發(fā)作次數(shù)、頻率，同時無嚴(yán)重用藥不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)有:嗜睡、乏力、頭痛、惡心嘔吐等，但經(jīng)合理調(diào)整劑量或暫停藥物后，均逐漸消失［12-14］。

2.1.4 普瑞巴林:能夠抑制鈣離子通道，并合理調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)釋放功能，進而有效促使機體神經(jīng)興奮度降低，達到抗癲癇效果。同時，普瑞巴林能迅速減少難治性癲癇患兒發(fā)作次數(shù)，且和其他藥物之間無顯著不良相互作用。經(jīng)國內(nèi)大量研究驗證，普瑞巴林是兒童難治性癲癇臨床輔助治療的重要藥物，但是肌陣攣癲癇患者需慎用，應(yīng)用有效性、安全性尚待進一步證實［15-16］。

2.1.5 Carisbamate:是抗驚厥的一種新型藥物，其主要是通過抑制患兒機體內(nèi)鈉、鈣離子通道，發(fā)揮廣譜抗癲癇作用，同時可保護腦部組織。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，Carisbamate效果良好且耐受性較好，口服給藥后可充分吸收，用藥不良反應(yīng)較輕，主要為嗜睡、惡心嘔吐、頭痛頭暈等方面，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物之間無不良相互作用，但是其臨床應(yīng)用的有效性、安全性仍有待進一步大量臨床研究予以驗證補充［17］。

2.2 物理治療 目前臨床主要治療癲癇的相關(guān)物理方案，包括低溫療法、深部腦刺激(DBS)手術(shù)及迷走神經(jīng)刺激(VNS)手術(shù)。

2.2.1 低溫療法:是終止癲癇發(fā)作的一項物理療法，其主要是通過局部冷卻以阻礙局部癲癇病灶發(fā)作。目前，對于難治性癲癇除傳統(tǒng)抗驚厥藥物治療外，同時還給予合理劑量麻醉藥物以達到抑制癲癇發(fā)作的目的，但是該方案并不能完全控制癲癇發(fā)作，而且病死率較高。有研究應(yīng)用低溫(目標(biāo)溫度設(shè)定為31～35℃，選擇血管內(nèi)冷卻系統(tǒng))治療癲癇發(fā)作控制率高于苯二氮類聯(lián)合巴比妥治療，并且其癲癇發(fā)作次數(shù)、頻率均顯著低于苯二氮類聯(lián)合巴比妥治療［18］，不良事件主要有肢體顫抖等，對治療結(jié)果無嚴(yán)重不良影響。提示低溫治療可有效抑制癲癇發(fā)作，極有希望成為代替或輔助治療方案，但是其對于兒童難治性癲癇的治療效果，尚有待進一步臨床研究以更好的評估其治療有效性及安全性。

2.2.2 DBS手術(shù):主要經(jīng)立體相關(guān)定向技術(shù)于腦深部的結(jié)構(gòu)中置入微電極，進而利用電極進行皮層下相關(guān)結(jié)構(gòu)及丘腦核團靶點刺激。臨床常用DBS手術(shù)立體定向目標(biāo)主要有丘腦前核、丘腦中央內(nèi)側(cè)核、杏仁核、海馬、丘腦底核以及小腦等，目前DBS手術(shù)是治療成年及青少年不同類型癲癇疾病的有效方案之一，其引發(fā)的一系列不良反應(yīng)，究其原因很可能與置入電極與刺激本身相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，DBS手術(shù)可能成為難治性癲癇一種替代療法，8例患兒接受治療后，有1例完全得到控制，7例癲癇發(fā)作頻次降低＞75%。提示DBS手術(shù)是難治性癲癇的有效、安全方案。但關(guān)于其電極刺激的最佳結(jié)構(gòu)以及最佳刺激參數(shù)尚無明確定論，還有待大量臨床研究予以驗證補充［19］。

2.2.3 VNS手術(shù):將一脈沖發(fā)射器置入胸前皮下組織，電極與迷走神經(jīng)相連，進行間歇性刺激，通過刺激迷走神經(jīng)，從而有效控制癲癇發(fā)作。此方案為唯一經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的癲癇刺激治療手段，并且對部分存在抗癲癇藥過敏、不適合手術(shù)的癲癇患兒，VNS可以當(dāng)作是一項安全且有效的代替療法，其不僅可以預(yù)防癲癇發(fā)作而且具有中斷疾病的治療作用，臨床應(yīng)用中對兒童及成年患者部分或全面性癲癇均具有一定治療效果。經(jīng)一項臨床研究結(jié)果表明，30例癲癇接受VNS治療，21例癲癇發(fā)作的頻次降低＞50%，9例降低＞78%，且癲癇發(fā)作的下降率與發(fā)作病因、類型等因素?zé)o緊密相關(guān)性，療程與療效無顯著相關(guān)性，有19例發(fā)生不同程度的聲音嘶啞、咳嗽，但是經(jīng)后期處理后均恢復(fù)健康，有2例死于癲癇持續(xù)發(fā)作狀態(tài)，1例因癲癇發(fā)作加重中途終止VNS［20］?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果可以看出，VNS手術(shù)治療難治性癲癇臨床效果良好，但是在治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測患者癲癇發(fā)作狀態(tài)，對于持續(xù)嚴(yán)重發(fā)作患者，可采取其他輔助療法以保證手術(shù)順利開展，避免終止手術(shù)、死亡等不良事件的發(fā)生。

2.3 飲食治療 生酮飲食即高脂、低碳水化合物飲食，目前已成功應(yīng)用于臨床難治性癲癇的治療，其主要是通過采用脂肪含量高，蛋白質(zhì)、碳水化合物含量低的膳食配方，以產(chǎn)生酮體模擬患兒機體對饑餓的反應(yīng)治療癲癇。經(jīng)臨床研究表明，生酮飲食治療能夠有效控制癲癇患兒病情發(fā)作，超過半數(shù)不同類型患兒癲癇發(fā)作頻率降低＞50%［21-22］。另外，該治療方案對患兒神經(jīng)系統(tǒng)可起到一定保護作用。一項為期12個月評估添加生酮飲食治療成年慢性難治性癲癇患者臨床效果及機體耐受性的研究報道，27例接受生酮飲食治療的患者癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少，其中22例發(fā)作頻率減少＞75%，有14例發(fā)生胃腸功能紊亂、體重下降、乏力等不良反應(yīng)，究其原因很可能與生酮飲食自身存在的限制熱量、液體以及蛋白質(zhì)等治療原則相關(guān)［23］。但是由于傳統(tǒng)飲食療法對飲食的嚴(yán)格特殊要求限制其臨床應(yīng)用及推廣。近年來通過多項臨床實踐對生酮飲食治療方案合理的改良，生酮飲食的治療方案不再限制小兒對于脂肪、蛋白質(zhì)、能量等攝入，建議增強對脂肪食物的攝入。其方案比較適用難治性癲癇，或機體不能耐受手術(shù)與藥物者，由于該方法起效較慢，因此對于持續(xù)治療3個月仍未見好轉(zhuǎn)的患兒，說明該方案治療無效。基于上述臨床研究可知，生酮飲食治療仍無法滿足臨床需求，因此探索積極有效治療兒童難治性癲癇的飲食治療方案成為目前醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域重點研究課題。

2.4 放射治療 由于外科手術(shù)治療癲癇侵入性較大，因此，近年來非侵入性放射治療方案被應(yīng)用于臨床。有研究報道，放射治療難治性癲癇效果較好，且無嚴(yán)重并發(fā)癥［24］。提示放射治療能夠與傳統(tǒng)開顱術(shù)相媲美，但需要明確致癲癇病灶，通過對病灶開展定向放射治療，方能達到理想目標(biāo)，關(guān)于放射治療對癲癇患兒并發(fā)癥及遠(yuǎn)期療效的影響有待進一步觀察。

2.5 中藥治療 祖國醫(yī)學(xué)稱難治性癲癇為癲癇難治證，該疾病病程長且呈逐漸加重趨勢。持續(xù)性病變過程會產(chǎn)生繁雜病理機制，臨床表現(xiàn)甚是復(fù)雜，加之致病因素經(jīng)?；ハ嘤绊懞娃D(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致各種證相互交錯，或以邪實為主，痰、瘀各種實邪并存;或以本虛為主，“正虛”涉及脾腎等多種臟腑器官功能減退［25-26］。各研究對難治性癲癇的病理機制有不同認(rèn)識，因此臨床治療方案及療效也有所差異。關(guān)于中醫(yī)治療兒童難治性癲癇的臨床療效有待大規(guī)模臨床研究予以驗證補充。

2.6 心理治療 由于癲癇發(fā)作的誘因較多，其中包括過度的精神緊張、焦慮等，即使皮質(zhì)醇對顳葉癲癇患者記憶能力有一定影響，但是并不能完全解釋為抑郁癥與顳葉內(nèi)側(cè)功能障礙間的關(guān)聯(lián)性，從而反映出這些變量的復(fù)雜性和多因素的關(guān)聯(lián)。新近通過對難治性顳葉癲癇患者深夜唾液中皮質(zhì)醇含量和抑郁癥之間關(guān)聯(lián)性的前瞻性臨床研究結(jié)果驗證，記憶性能、腦部結(jié)構(gòu)完整性與抑郁癥間存在一定關(guān)聯(lián)［27］。由此可知，對于兒童難治性癲癇可以通過給予心理咨詢、安慰、疏導(dǎo)以及精神放松等心理治療可以有效減少癲癇發(fā)作頻次。

3 小結(jié)

目前臨床治療兒童難治性癲癇方案眾多，主要包括手術(shù)治療、物理治療、藥物治療、心理治療等。但是，如何正確評估難治性癲癇兒童機體狀況及病情嚴(yán)重程度，從而選擇療效佳且不良反應(yīng)小的最佳治療方案，是臨床亟待解決的問題。因為該病診治精細(xì)且復(fù)雜，加之明確診斷仍依賴于人們對難治性癲癇的正確、充分認(rèn)知及識別。雖然，目前難治性癲癇診療已取得一定積極成果，但是仍有部分藥物及手術(shù)治療的安全性及遠(yuǎn)期療效需要大量大規(guī)模、多中心臨床研究予以驗證補充，通過大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累以及臨床研究成果的驗證。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷改革、發(fā)展，人們對癲癇病理機制的正確、深入認(rèn)知，相信難治性癲癇臨床診治會得到進一步完善。

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