李孟濤　張永清

作者單位:250355山東濟南，山東中醫(yī)藥大學(xué)

我國兒童精神科藥物用藥現(xiàn)狀及鼓勵研發(fā)措施建議

李孟濤張永清

作者單位:250355山東濟南，山東中醫(yī)藥大學(xué)

【摘要】近年來，我國兒童精神健康問題日益增多，與此同時，兒童精神科藥物幾乎沒有適宜兒童的劑型和規(guī)格。因此，探索符合兒童用藥適宜劑型規(guī)格優(yōu)先研發(fā)的鼓勵機制，保障兒童精神疾病患者的臨床用藥需求，維護兒童健康權(quán)益顯得尤為迫切。本文通過對當(dāng)前兒童精神科藥物用藥研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀的分析研究，指出了目前我國兒童精神科藥物研發(fā)生產(chǎn)中存在的主要問題，并借鑒國外的先進經(jīng)驗做法，提出了相應(yīng)的可行性建議，這些建議對于促進兒童精神科藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，保障精神疾病患兒的健康權(quán)益具有一定的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】兒童精神科藥物研發(fā)建議

我國第六次人口普查結(jié)果顯示，0～14歲人口約為2.2億，占總?cè)丝诘?6.6%，患病兒童占總患病人口的20%左右［1］。近年來，我國兒童精神健康問題已成為不容忽視的社會問題之一。與此同時，兒童用藥缺乏特別是兒童精神科藥物的缺乏卻是一個世界性的問題，在我國，兒童用適宜劑型規(guī)格精神藥物不足、兒童精神科藥物臨床用藥缺乏科學(xué)依據(jù)等窘境表現(xiàn)的尤為突出［2］。一項藥品注冊信息調(diào)查顯示［3］，截止2010 年7月31日，明確標(biāo)注小兒或兒童用藥的注冊信息只有2.27%，而國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)網(wǎng)站公布的注冊批準(zhǔn)信息中也僅有6%明確標(biāo)注小兒或兒童，其中中成藥占大部分，主要是呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)用藥及解熱鎮(zhèn)痛類藥物，針對精神科的藥物基本無適宜兒童的劑型和規(guī)格。因此，探索符合兒童用藥適宜劑型規(guī)格優(yōu)先研發(fā)的鼓勵機制，保障兒童精神疾病患者的臨床基本用藥需求，維護兒童健康權(quán)益顯得尤為迫切。

1　我國兒童精神科藥物研發(fā)及生產(chǎn)存在的問題

1.1兒童精神科專用劑型規(guī)格藥物存在較高的劑型研發(fā)成本和研發(fā)周期兒童精神科藥物即專門針對兒童患者群體設(shè)計的精神類藥物，這類藥物的一個重要特點就是，兒童給藥成功與否，會受藥物味道、氣味、顏色和表面紋理的影響，所以針對兒童專用劑型規(guī)格精神藥物進行研發(fā)，必須進行多次嘗試。因兒童專用精神藥物和劑型適用人群較窄，收益少，導(dǎo)致制藥企業(yè)開發(fā)該類藥物的積極性很難調(diào)動起來。

1.2兒童專用劑型、規(guī)格精神藥物生產(chǎn)成本高，市場潛力小由于兒童精神科藥物的整體使用量偏小，生產(chǎn)具有批量小、批次多、季節(jié)性閑置的特點，與此同時，兒童精神科藥物的生產(chǎn)對設(shè)備要求比成人更高、且一些藥物生產(chǎn)涉及到特殊輔料和工藝，質(zhì)控難度較大，這些均增加了藥物的生產(chǎn)成本，使企業(yè)的利潤降低，難以調(diào)動企業(yè)生產(chǎn)積極性［4］。

1.3兒童精神科藥物的劑量和安全性數(shù)據(jù)難以獲得廠家如要研發(fā)已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的兒童精神科藥物，或者將某種精神藥物更改為更適合兒童用劑型時，進行臨床試驗是不可避免的。兒童用藥的臨床研究面臨的多方面問題和困難是不可避免的，涉及倫理道德問題，法律責(zé)任問題，實際操作困難問題等多方面因素。除了臨床試驗開展的難度大之外，我國的藥品管理法及實施條例、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)法規(guī)缺乏對兒科藥物臨床試驗的指導(dǎo)及要求也是很重要的原因［5］。

1.4兒童精神科藥物臨床應(yīng)用混亂由于兒童專用精神藥物的缺乏，說明書對于臨床研究的滯后，以及精神藥物說明書中關(guān)于兒童用藥的數(shù)據(jù)不完善，目前在兒童精神疾病的藥物治療中，臨床存在大量的超說明書用藥(Off－label drug use)行為。歐洲一項研究表明兒科精神患者超說明書用藥可達(dá)50%～90%［6］。

由以上幾點可以看出，兒童專用劑型規(guī)格精神藥物生產(chǎn)研發(fā)成本高、利潤低，企業(yè)缺乏研發(fā)積極性，這也使得國家必須要出臺相關(guān)的激勵政策來刺激廠家進行研發(fā)，從而保障兒童用藥。

2　國外兒童精神科藥物優(yōu)先鼓勵研發(fā)先進經(jīng)驗做法

國外對兒童精神科藥物研發(fā)的激勵措施進行的比較早，其中，做的最好的是美國和歐盟。美國先后頒布了兒童用藥法規(guī)，2002年，美國國會通過《兒童最佳藥品法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act，簡稱BPCA)，2003年，美國國會通過了《兒科研究公平法案》(Pediatric Research Equity Act，簡稱PREA)，2012年，美國參議院通過了《FDA安全和創(chuàng)新法》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA)［7］。目前，美國在兒童用藥方面所遵循的法律主要是2012年后重新授權(quán)的《兒童最佳藥品法案》和《兒科研究公平法案》［8］。同時，美國成立兒科治療辦公室(OPT)、兒科評審委員會(Pediatric Review Committee，PeRC)、兒科咨詢委員會(Pediatric Advisory Committee，PAC)等兒童用藥相關(guān)機構(gòu)，從兒科藥物研發(fā)、臨床試驗開展等方面做出了規(guī)定，并逐步實現(xiàn)各國交流與合作。歐盟開展的比美國晚，但經(jīng)過數(shù)年的努力，也已經(jīng)形成了一套完善的兒童用藥研發(fā)的激勵措施。此外，近年來，歐美加強了交流與合作，歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局致力于發(fā)展一個框架:促進科學(xué)和倫理問題以及其他歐洲和美國兒科發(fā)展信息的交換，包括報告兒童不良反應(yīng)、交流不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計等，以使兒童避免參與不必要的試驗［9］。

3　針對兒童精神科藥物適宜劑型規(guī)格研發(fā)建立引導(dǎo)、幫扶機制的措施建議

3.1建立優(yōu)先進行兒科研究的精神藥品目錄我國是藥品生產(chǎn)大國，如果不建立一份“優(yōu)先進行兒科研究的藥品目錄”，會造成研發(fā)機構(gòu)毫無重點的開發(fā)申報，不僅增加審評的難度，且臨床急需的兒童用劑型規(guī)格的藥物可能乏人問津，無法解決臨床需要。為此，應(yīng)基于精神疾病的需要，在充分考慮兒科人群病癥的流行率、待治療病癥的嚴(yán)重性、替代藥物是否缺乏、臨床是否存在廣泛的超說明書用藥等條件下，確立一份有關(guān)兒科精神疾病人群治療需要的詳細(xì)目錄，選擇優(yōu)先進行兒科研究的精神藥品，并定期更新。

3.2鼓勵開展兒科精神疾病藥物臨床試驗，扶持兒童精神科藥物臨床試驗機構(gòu)，培養(yǎng)專業(yè)人員可成立專門負(fù)責(zé)兒童精神科藥物臨床試驗的組織機構(gòu)，如地區(qū)性的兒童倫理委員會、兒童精神科藥物臨床試驗家長咨詢委員會等，審查臨床試驗方案是否符合倫理要求，保護受試者權(quán)益。此外，參考國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(ICH)《兒科臨床試驗指導(dǎo)原則》(ICHE11，2000年7月)，我國應(yīng)結(jié)合當(dāng)前實際科技、醫(yī)療現(xiàn)狀，盡早制定適用于兒童精神科藥物臨床研究的法規(guī)和指導(dǎo)原則，以使兒童精神科藥物臨床試驗有章可循，并且可以指導(dǎo)制定安全、有效、合理的臨床試驗內(nèi)容方案受試者入選標(biāo)準(zhǔn)等，使得兒童參與的利益/風(fēng)險比有所提高;對于制藥企業(yè)來講，可以為其兒科制劑的研發(fā)工作及在兒童中合理選擇開展臨床研究時間提供參考，從而降低研發(fā)成本，進而增加收益，兒童精神科藥物上市的數(shù)量即可增多;對兒童精神科藥物臨床研究中的特殊要求給予明確規(guī)定，如此兒童精神科藥物在臨床研究中更有針對性和有效性;對我國獨立倫理委員會的作用加以規(guī)范，保障兒童受試者的各項權(quán)益，以提高兒童患者參與的積極性;對上市兒童精神科藥物的不良反應(yīng)給予密切監(jiān)測，并做好長期隨訪工作，兒童精神科藥物用藥安全得到最大保障。

3.3對兒童精神科藥物的研究提供資金支持建議國家資金主要用于在鼓勵研發(fā)的兒童精神科藥物目錄之列，但無人自愿進行藥品的兒科研究，主要資助無專利或其他保護的藥品，生產(chǎn)廠家或其他研究機構(gòu)均可申請。

3.4針對兒童精神科藥物給予價格傾斜可參考日本對創(chuàng)新藥物的定價方案中的“成本計算法”與“類似藥品比較法”，鼓勵高效創(chuàng)新與抑制重復(fù)研發(fā)并重?！俺杀居嬎惴ā痹趧?chuàng)新藥物定價中考慮生產(chǎn)成本中高額的研發(fā)投入，體現(xiàn)對創(chuàng)新藥物的鼓勵政策，“類似藥品比較法”對新藥價格調(diào)整，將不同規(guī)格之間的價格關(guān)系更加合理化，以達(dá)到有效抑制低水平重復(fù)研發(fā)［10］。結(jié)合《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》中“對兒童用藥價格給予政策扶持，兒童專用劑型可單列代表品，不受成人藥品定價水平影響”的精神，重視政府定價與市場機制的有機結(jié)合。

3.5規(guī)范兒童用藥審批程序，考慮建立針對精神科藥物中兒童用藥數(shù)據(jù)的強制措施在歐美國家，針對兒童精神科藥物的研發(fā)，除了鼓勵措施外，同樣有強制措施。建議可參考?xì)W美相關(guān)法規(guī)，結(jié)合我國實際，針對新的有效成分，新的適應(yīng)證、新的劑型或新的給藥途徑等提出的新藥申請，要求藥企提供兒童用藥數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)可由兒科研究獲得，也可以從國外同類產(chǎn)品上市申請中獲得，除非有合適的理由同意準(zhǔn)予延遲或放棄，可包括以下幾種情況:不可能或不切實際進行臨床研究;藥物對兒科人群可能不安全或無效;預(yù)計藥物在完成兒科臨床研究之前，將獲得成人適應(yīng)證的批準(zhǔn);兒科研究應(yīng)延遲，直至收集到更多的安全性或有效性數(shù)據(jù)［11］。

4　小結(jié)

兒童精神科藥物適宜劑型規(guī)格的研發(fā)在我國仍存在一些阻撓，企業(yè)研發(fā)的積極性不高，因此，政府出臺相關(guān)政策鼓勵研發(fā)機構(gòu)進行研發(fā)至關(guān)重要。政府需要從多處入手，逐步解決，才能最終保障兒童精神科藥物的可及性。

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(修回日期:2015－01－15)

(收稿日期:2014－11－15)

通訊作者:張永清，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail: zyq622003@126.com

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.025

【中圖分類號】R985

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－02－0159－02