吳偉銘 何偉偉 高宗禮 趙天成 楊異

非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期內(nèi)皮抑素和表皮生長(zhǎng)因子受體水平對(duì)生存的影響

吳偉銘 何偉偉 高宗禮 趙天成 楊異

目的 分析非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床和病理特征、圍術(shù)期血清內(nèi)皮抑素和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）水平對(duì)患者生存的影響。方法 收集2008年1月至12月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胸外科接受手術(shù)治療的50例NSCLC患者，從術(shù)后開始隨訪至2014年1月，平均隨訪時(shí)間為36．44個(gè)月。采用多因素回歸分析方法分析50例NSCLC患者生存的相關(guān)因素。結(jié)果 50例NSCLC患者的5年生存率為53．7%，中位生存期為50．6個(gè)月。腫瘤最大徑＜3．5cm的患者生存率顯著優(yōu)于腫瘤最大徑≥3．5cm的患者（χ2＝8．086，P＝0．004）；肺腺癌患者的生存率顯著優(yōu)于肺鱗癌患者（χ2＝7．527，P＝0．006）；術(shù)后病理分期Ⅰ期的患者生存率顯著優(yōu)于Ⅱ和Ⅲ期患者（χ2＝4．681，P＝0．03；χ2＝7．990，P＝0．005）；術(shù)前內(nèi)皮抑素水平＜20．4ng／ml的患者生存率顯著優(yōu)于內(nèi)皮抑素水平≥20．4ng／ml的患者（χ2＝5．213，P＝0．022）；術(shù)后EGFR水平≥44．7pg／ml的患者生存率顯著優(yōu)于EGFR水平＜44．7pg／ml的患者（χ2＝13．908，P＝0．000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素回歸分析顯示術(shù)后EGFR水平是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P＝0．000）。結(jié)論 術(shù)前內(nèi)皮抑素水平低的患者和術(shù)后EGFR水平高的患者具有更好的生存優(yōu)勢(shì)。

非小細(xì)胞肺，癌； 內(nèi)皮抑素； 表皮生長(zhǎng)因子受體； 存活率； 預(yù)后； 隨訪研究

術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是影響惡性腫瘤預(yù)后的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)抑癌及促癌水平與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)［1］。本研究檢測(cè)了一組非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）手術(shù)患者圍術(shù)期體內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）和內(nèi)皮抑素（endostain）的水平，并對(duì)其術(shù)后生存狀況進(jìn)行隨訪，探討EGFR和內(nèi)皮抑素水平對(duì)NSCLC患者生存的影響。

材料與方法

一、臨床資料

收集2008年1月至12月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胸外科接受手術(shù)治療的50例NSCLC患者，其中男性32例，女性18例；年齡45～84歲，中位年齡64歲；有28例患者吸煙指數(shù)＜400年支，22例吸煙指數(shù)≥400年支。手術(shù)方式：肺葉切除42例，全肺切除4例，肺楔形切除4例；全組均行淋巴結(jié)清掃，縱隔淋巴結(jié)清掃至少4組。

二、檢測(cè)方法

分別于術(shù)前1天和術(shù)后第1天采用非抗凝管抽取所有患者的外周靜脈血，分離血清，采用ELISA方法檢測(cè)血清中內(nèi)皮抑素和EGFR的水平。

三、隨訪

從術(shù)后開始隨訪至2014年1月31日，隨訪期3～64個(gè)月，平均隨訪期為36．44個(gè)月。截至2014 年1月31日，共健在27人，死亡16例，失訪7例。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan－Meier法繪制生存曲線，log－rank檢驗(yàn)比較生存率，COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析內(nèi)皮抑素水平與EGFR水平的相關(guān)性。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、NSCLC患者的臨床資料

50例NSCLC患者術(shù)后病理檢測(cè)顯示：腺癌36例，鱗癌14例；腫瘤直徑0．8～9．0cm，平均3．5 cm，中位數(shù)3．5cm。按2009年UICCpTNM分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期24例，Ⅱ期14例，Ⅲ期12例。患者的一般臨床特征見表1。

表1 50例NSCLC患者的一般臨床特征

二、NSCLC患者圍術(shù)期血液內(nèi)皮抑素和EGFR水平

NSCLC患者術(shù)前血液中內(nèi)皮抑素水平為12．2～32．2ng／ml，中位數(shù)為20．4pg／ml；術(shù)后內(nèi)皮抑素水平為6．9～26．6ng／ml，中位數(shù)為12．8ng／ml；術(shù)前EGFR水平為16．4～69．6pg／ml，中位數(shù)為30．5 pg／ml；術(shù)后EGFR水平為14．4～58．2pg／ml，中位數(shù)為44．7pg／ml（表2）。

表2 50例NSCLC患者圍術(shù)期血液中內(nèi)皮抑素和EGFR水平

三、NSCLC患者的生存狀況

1．NSCLC患者的5年總體生存率：50例患者的5年總體生存率為53．7%，平均生存期為50．6個(gè)月，生存曲線如圖1所示。

圖1 50例NSCLC患者的5年總體生存率

2．病理類型對(duì)NSCLC患者生存期的影響：肺鱗癌患者的中位生存期為12個(gè)月（總病例數(shù)14人，死亡10人，失訪4人），肺腺癌患者的中位生存期為55個(gè)月（總病例數(shù)36人，存活20人，死亡13人，失訪3人），兩組生存函數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7．527，P＝0．006）（圖2）。

圖2 不同病理類型對(duì)NSCLC患者生存期的影響

3．腫瘤大小對(duì)NSCLC患者生存期的影響：腫瘤最大徑＜3．5cm的患者中位生存期為56個(gè)月（總病例數(shù)24人，存活16人，死亡6人，失訪人數(shù)2人），腫瘤最大徑≥3．5cm的患者中位生存期為31個(gè)月（總病例數(shù)26人，存活4人，死亡17人，失訪5人），兩組生存函數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8．086，P＝0．004）（圖3）。

圖3 腫瘤大小對(duì)NSCLC患者生存期的影響

4．病理分期對(duì)NSCLC患者生存期的影響：術(shù)后病理分期為Ⅰ期的患者中位生存期為55個(gè)月（總病例數(shù)24人，存活16人，死亡7人，失訪1人）；Ⅱ期患者為31個(gè)月（總病例數(shù)14人，存活2人，死亡8人，失訪4人）；Ⅲ期患者為19個(gè)月（總病例數(shù)12人，存活2人，死亡8人，失訪2人）。其中Ⅰ期與Ⅱ期患者的生存函數(shù)比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．681，P＝0．03），Ⅰ期與Ⅲ期患者的生存函數(shù)比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7．990，P＝0．005），但Ⅱ期患者與Ⅲ期患者的生存函數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．065，P＝0．799）（圖4）。

圖4 病理分期對(duì)NSCLC患者生存期的影響

5．內(nèi)皮抑素水平對(duì)NSCLC患者生存期的影響：術(shù)前內(nèi)皮抑素水平＜20．4ng／ml患者的平均生存期為57．9個(gè)月（總病例數(shù)26人，存活16人，死亡7人，失訪3人），術(shù)前內(nèi)皮抑素≥20．4ng／ml患者的中位生存期為38．7個(gè)月（總病例數(shù)24人，存活4人，死亡16人，失訪4人），兩組患者的生存函數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5．213，P＝0．022）（圖5）。術(shù)后內(nèi)皮抑素＜12．8ng／ml患者的中位生存期為45．8月（總病例數(shù)24人，存活10人，死亡10人，失訪4人）；術(shù)后內(nèi)皮抑素水平≥12．8ng／ml患者的中位生存期為51．0月（總病例數(shù)26人，存活10人，死亡13人，失訪3人），兩組患者的生存函數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．222，P＝0．638）（圖6）。

圖5 術(shù)前內(nèi)皮抑素水平對(duì)NSCLC患者生存期的影響

圖6 術(shù)后內(nèi)皮抑素水平對(duì)NSCLC患者生存期的影響

6．EGFR水平對(duì)NSCLC患者生存期的影響：術(shù)前EGFR水平＜30．5pg／ml的患者中位生存期為52．0個(gè)月（總病例數(shù)26人，存活16人，死亡9人，失訪1人）；術(shù)前EGFR水平≥30．5pg／ml的患者中位生存期為47．6個(gè)月（總病例數(shù)24人，存活4人，死亡14人，失訪6人），兩組患者的生存函數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．421，P＝0．517）（圖7）。術(shù)后EGFR水平＜44．7pg／ml的患者中位生存期為30．6個(gè)月（總病例數(shù)24人，存活4人，死亡18人，失訪2人）；術(shù)后EGFR水平≥44．7pg／ml的患者中位生存期為41．85個(gè)月（總病例數(shù)26人，存活16人，死亡5人，失訪5人），兩組患者的生存函數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝13．908，P＝0．000）（圖8）。

圖7 術(shù)前EGFR水平對(duì)NSCLC患者生存期的影響

圖8 術(shù)后EGFR水平對(duì)NSCLC患者生存期的影響

四、NSCLC患者單因素和多因素生存分析

單因素分析結(jié)果顯示：NSCLC患者的病理類型、腫瘤最大徑、腫瘤分期、術(shù)前內(nèi)皮抑素水平和術(shù)后EGFR水平與患者的生存期有關(guān)（表3）。

應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，納入回歸分析的變量包括性別、年齡（＜64歲、≥64歲）、吸煙指數(shù)（＜400年支、≥400年支）、腫瘤最大直徑（＜3．5cm、≥3．5cm）、病理類型（鱗癌、腺癌）、病理分期（Ⅰ～Ⅲ期）、術(shù)前和術(shù)后內(nèi)皮抑素水平、術(shù)前和術(shù)后EGFR水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后EGFR水平是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P＝0．000），而其他因素則不是獨(dú)立的預(yù)后因素。COX回歸方程為：h（t，x）＝h0（t）exp－4．929×術(shù)后EGFR水平。

表3 單因素分析NSCLC患者生存期的影響因素

五、內(nèi)皮抑素水平與EGFR水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)顯示：術(shù)前內(nèi)皮抑素水平與術(shù)后EGFR水平呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0．528，P＝0．007）；而術(shù)前內(nèi)皮抑素水平與術(shù)前EGFR水平、術(shù)后內(nèi)皮抑素水平與術(shù)前EGFR水平、術(shù)后內(nèi)皮抑素水平與術(shù)后EGFR水平均無(wú)顯著相關(guān)性。

討 論

惡性腫瘤手術(shù)后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)影響到患者的生存期，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是由于體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞克隆性增殖并在新生血管的刺激下共同完成［1］。抑制腫瘤細(xì)胞的克隆性增殖，或者抑制滋養(yǎng)腫瘤的新生血管的形成和生長(zhǎng)則能夠控制惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。EGFR水平在體內(nèi)某些因素的刺激下能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的克隆性增殖，而內(nèi)皮抑素能夠抑制新生血管的生成。因此，本研究選擇這兩種因子進(jìn)行檢測(cè)，并通過(guò)隨訪比較兩者對(duì)NSCLC患者生存期的影響。

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)的NSCLC患者無(wú)病生存期明顯短于內(nèi)皮細(xì)胞低表達(dá)的患者，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)提示腫瘤預(yù)后不良［2］，而內(nèi)皮抑素能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞在堿性成纖維生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）誘導(dǎo)下的增殖，對(duì)生長(zhǎng)的血管產(chǎn)生抑制作用，并且直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移作用［3］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素能夠通過(guò)腫瘤血管的正?；约案纳颇[瘤組織微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，使得一些腫瘤殺傷細(xì)胞得以進(jìn)入到腫瘤組織內(nèi)而產(chǎn)生抗腫瘤作用［4］。已有研究證實(shí)，NSCLC患者血液中的內(nèi)皮抑素水平明顯高于健康人群，腫瘤分化程度越差的患者血液中的內(nèi)皮抑素水平越高，且血液中的內(nèi)皮抑素水平與腫瘤本身所含的內(nèi)皮抑素水平成正相關(guān)［5］。因此，我們采用周圍血液檢測(cè)腫瘤患者體內(nèi)的內(nèi)皮抑素水平進(jìn)行研究。本組50例NSCLC患者按術(shù)前內(nèi)皮抑素水平進(jìn)行分組，結(jié)果顯示術(shù)前內(nèi)皮抑素處于低水平患者的生存期要優(yōu)于術(shù)前內(nèi)皮抑素水平處于高水平的患者，提示體內(nèi)低水平內(nèi)皮抑素患者的新生血管能力較低，不易出現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，所以出現(xiàn)了更好的生存優(yōu)勢(shì)。而術(shù)后內(nèi)皮抑素水平的高低則對(duì)NSCLC患者的生存無(wú)影響，分析原因可能是由于手術(shù)的創(chuàng)傷打擊抑制了其水平，同時(shí)手術(shù)切除了腫瘤，減少了腫瘤自分泌或者旁分泌內(nèi)皮抑素的作用，使得內(nèi)皮抑素明顯下降［6］，故而未能顯現(xiàn)出其對(duì)生存狀況的影響?；蛟S比較手術(shù)后較晚時(shí)間段的體內(nèi)內(nèi)皮抑素水平，則可能會(huì)顯示出對(duì)生存期的影響，這需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

EGFR是Ⅰ型酪氨酸激酶受體基因家族成員之一，受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是細(xì)胞膜表面的一種蛋白，主要參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，一旦被激活就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的分化、增殖、浸潤(rùn)和血管發(fā)生［7］。研究發(fā)現(xiàn)，如果EGFR在肺癌實(shí)體腫瘤內(nèi)表達(dá)陰性的患者生存期要優(yōu)于表達(dá)陽(yáng)性的患者［8］。而更多研究顯示，EGFR突變患者的遠(yuǎn)期生存要好于沒(méi)有突變的患者［9－11］，提示EGFR的表達(dá)和突變與患者的生存有著密切關(guān)系。以往研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC癌組織勻漿中EGFR表達(dá)水平與血清中EGFR表達(dá)水平呈正相關(guān)，血清中EGFR表達(dá)水平升高在一定程度上提示相應(yīng)的組織EGFR表達(dá)水平升高，推測(cè)可能與組織中高表達(dá)的EGFR胞外域向外周血循環(huán)釋放增多有關(guān)［12］。近來(lái)已有研究證實(shí)，突變的EGFR在腫瘤組織和血清中的檢測(cè)結(jié)果具有一致性［13］，且對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的治療結(jié)果也顯示出一致性［14－15］。雖然與實(shí)體腫瘤相比較，血清中檢測(cè)到EGFR突變的陽(yáng)性率偏低，但仍有研究發(fā)現(xiàn)具有EGFR突變的患者遠(yuǎn)期生存狀況好于沒(méi)有突變的患者［16］。本組50例患者僅抽取了外周血清檢測(cè)EGFR的表達(dá)水平，并未進(jìn)行突變檢測(cè)，同時(shí)按照EGFR水平高低進(jìn)行了分組。結(jié)果顯示，術(shù)前體內(nèi)EGFR的表達(dá)水平對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存期無(wú)影響，而術(shù)后體內(nèi)EGFR處于高水平的患者，其遠(yuǎn)期生存要好于低水平的患者。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后EGFR高水平的患者中約70%的患者術(shù)前內(nèi)皮抑素處于低水平狀態(tài)，兩者具有顯著相關(guān)性，推測(cè)術(shù)后EGFR高水平患者的生存優(yōu)勢(shì)也是基于體內(nèi)本身腫瘤再生及新生血管滋生的低水平能力。但究竟是什么因素造成這樣一個(gè)結(jié)果，術(shù)前內(nèi)皮抑素和術(shù)后EGFR之間有何內(nèi)在聯(lián)系，是否術(shù)后處于高水平EGFR的突變患者占多數(shù)則需要進(jìn)一步證實(shí)。

隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＜3．5cm的患者生存率要優(yōu)于腫瘤直徑較大的患者，這也與國(guó)際TNM中以3cm為T1和T2分界的結(jié)果相符；臨床分期越早的患者生存率要優(yōu)于臨床分期較晚的患者，這同樣符合惡性腫瘤的一般特性。本研究中肺腺癌的患者生存率優(yōu)于鱗癌患者，考慮可能與病例收集較少有關(guān)。

本組患者的5年生存率為53．7%，可能是其中Ⅰ期肺癌患者占多數(shù)導(dǎo)致。同時(shí)，本組研究發(fā)現(xiàn)患者的術(shù)前內(nèi)皮抑素水平、術(shù)后EGFR水平以及腫瘤的病理類型、最大徑和病理分期均與患者的生存期有關(guān)，但不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素；而術(shù)后EGFR水平是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究的缺陷在于病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，仍需擴(kuò)大病例并隨訪跟蹤來(lái)進(jìn)一步證實(shí)所推斷的結(jié)論；同時(shí)，術(shù)后EGFR高表達(dá)的患者生存期較長(zhǎng)是否與突變率較高有關(guān)也需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

綜上所述，術(shù)前NSCLC患者的一般臨床病理特征決定了患者的術(shù)后生存狀況，體內(nèi)內(nèi)皮抑素低表達(dá)顯示出腫瘤的低生長(zhǎng)特性，具有良好的生存優(yōu)勢(shì)。而術(shù)后早期的創(chuàng)傷打擊使得機(jī)體的抑癌水平下降，促癌水平的上升將導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期生存狀態(tài)不佳，提示我們?cè)趪g(shù)期應(yīng)盡力保護(hù)患者的抑癌能力，降低促癌水平的提高，以提高患者的遠(yuǎn)期生存水平。

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Wu Weiming，He Weiwei，Gao Zongli，Zhao Tiancheng，Yang Yi．Deparment of Thoracic Surgery，Shanghai Sixth Peoples Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200233，China

Yang Yi，Email：dryangyi＠aliyun．com

Objective To investigate the influence of clinicopathological characteristics，endostain and epithelial growth factor receptor（EGFR）on the survival of the perioperative non－small cell lung cancer（NSCLC）．Methods Fifty patients with NSCLC undergoing surgical treatment in the Department of Cardiothoracic Surgery in Shanghai Sixth Peoples Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University between January 2008and December 2008were collected，and were followed up after surgery till January 2014，with the mean time of follow－up of 36．44months．The survival－related factors for these 50patients with NSCLC were analyzed using multivariate regression analysis．Results The 5－year survival was 53．7%，and the median survival time was 50．6months for these 50patients with NSCLC．The survival in patients with tumor maximum dimmer＜3．5cm was significantly bigger than that in those with tumor maximum dimmer≥3．5cm（χ2＝8．086，P＝0．004）．The survival in patients with adenocarcinoma was significantly bigger than that in those with squamous carcinoma（χ2＝7．527，P＝0．006）．The survival in patients with stageⅠNSCLC was significantly bigger than those in patients with stageⅡand stageⅢNSCLC（χ2＝4．681，P＝0．03；χ2＝7．990，P＝0．005）．The survival in patients with endostatin＜20．4ng／mL before operation was significantly bigger than that in those with endostatin≥20．4ng／mL before operation（χ2＝5．213，P＝0．022）．The survival in patients with EGFR≥44．7pg／mL after operation was significantly bigger than that in those with EGFR＜44．7pg／mL after operation（χ2＝13．908，P＝0．000）．Multivariate regression analysis indicated that EGFR after operation was an independent prognostic factor（P＝0．000）．Conclusion The patients with low level of endostain before operation and high level of EGFR after operation may gain better survival．

Non－small cell lung，cancer； Endostain； Epithelial growth factor receptor；Survival rate； Prognosis； Follow－up studies

2014－11－16）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2015．02．005

上海市衛(wèi)生局科研計(jì)劃資助項(xiàng)目（2009088）

200233 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胸外科

楊異，Email：dryangyi＠aliyun．com

吳偉銘，何偉偉，高宗禮，等．非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期內(nèi)皮抑素和表皮生長(zhǎng)因子受體水平對(duì)生存的影響［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2015，2（2）：98－104．