何益騰，宋 牧，陳 晶，于 冰，朱麗萍

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，新疆 烏魯木齊 830063；2.新疆醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科，新疆 烏魯木齊 830011）

新疆維吾爾族女性乳腺癌新輔助化療療效多因素分析

何益騰1，宋 牧1，陳 晶1，于 冰1，朱麗萍2

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，新疆 烏魯木齊 830063；2.新疆醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科，新疆 烏魯木齊 830011）

目的 探討相關(guān)因素在新疆地區(qū)維吾爾族女性乳腺癌新輔助化療(NAC)療效中的意義。方法收集新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院及腫瘤醫(yī)院2010年1月至2014年6月87例行NAC的維吾爾族女性乳腺癌患者的全部病歷資料。NAC前均行腫塊空心針穿刺活檢病理確診，并用免疫組化(IHC)方法明確患者雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(Her-2)狀態(tài)和腫瘤增殖指數(shù)(Ki-67)。分析患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)狀況、臨床分期、NAC周期數(shù)、分子分型對NAC有效率(CR+PR)和病理完全緩解(pCR)的預(yù)測作用。結(jié)果在87例患者中NAC總有效率為85.06%(74/87)，疾病穩(wěn)定(SD)率為11.49%(10/87)，疾病進展(PD)率為3.45%(3/87)；pCR率為14.94%(13/87)。激素受體陰性、Ki-67指數(shù)＞20%、體重指數(shù)(BMI)＜25 kg/m2、非LuminaA型患者NAC療效更好。NAC周期數(shù)＞4個周期為預(yù)測pCR的獨立變量(P=0.004，OR=0.081；95%CI：0.015～0.441)。結(jié)論ER陰性、PR陰性、NAC周期＞4個周期者pCR率更高。ER陰性、PR陰性、Ki-67指數(shù)＞20%、非LuminaA型、BMI＜25 kg/m2者NAC后臨床有效率更高。NAC周期＞4周期為預(yù)測pCR的獨立因素。

新疆地區(qū)；維吾爾族；乳腺癌；新輔助化療；病理完全緩解

乳腺癌目前已成為威脅女性健康第一位的腫瘤。新疆地區(qū)由于經(jīng)濟、文化、教育、宗教、民族等特點，影響著本地區(qū)維吾爾族女性乳腺癌的特點。有文獻報道新疆地區(qū)維吾爾族女性與上海地區(qū)女性乳腺癌患者有發(fā)病年齡更小、臨床分期更晚、基底細(xì)胞樣類型更多等特點[1]。

乳腺癌新輔助化療(NAC)能使不可手術(shù)局部進展期患者變?yōu)榭墒中g(shù)，腫瘤降期，增加保乳手術(shù)成功率，使腋窩淋巴結(jié)受浸者降期，把腋窩淋巴結(jié)清掃變成前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低血行轉(zhuǎn)移發(fā)生率。同時NAC期間也可以觀察腫瘤對化療藥物的敏感性。有研究表明，NAC后有更好療效者和獲得完全緩解(pCR)者提示預(yù)后更好[2]。本文通過收集新疆維吾爾族女性乳腺癌患者病歷資料找出與NAC療效相關(guān)的多種因素，分析其與NAC療效的相關(guān)性，找出能預(yù)測pCR率的因素，提高NAC療效，使患者能有更好的獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院及腫瘤醫(yī)院2010年1月至2014年6月行NAC的新疆維地區(qū)吾爾族女性乳腺癌患者87例，年齡26～68歲，中位年齡47歲，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期。全部患者均行以蒽環(huán)和紫杉類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。NAC后行改良根治術(shù)、保乳手術(shù)或乳房單切術(shù)。

1.2 方法 全部患者NAC前均在超聲引導(dǎo)下行18 G空心針穿刺活檢，病理確診為乳腺癌，通過免疫組織化學(xué)(IHC)的方法獲取雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(Her-2)、腫瘤增殖指數(shù)(Ki-67)信息。通過查體、B超、乳腺鉬靶、MRI檢查評估療效，術(shù)后常規(guī)病理評估pCR。NAC前后根據(jù)患者腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)狀況的變化分為臨床緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)組。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料完整的新疆地區(qū)維吾爾族女性患者；②至少行1周期以蒽環(huán)和紫杉類為基礎(chǔ)的NAC，化療結(jié)束后均行手術(shù)治療；③臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期患者；④肝腎功能正常者；⑤未曾接受過其他化療、放療或內(nèi)分泌治療；⑥Karnofsky評分＞70分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床Ⅰ、Ⅳ期患者；②新輔助化療后未行手術(shù)者；③合并其他惡性腫瘤患者

1.2.2 評估方法

1.2.2.1 臨床分期評估 TNM分期采用《美國AJCC癌癥分期手冊》第六版分期方法。臨床療效評價采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，目標(biāo)病灶的評價：CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。CR+PR為有效，SD+PD為無效。體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)÷身高2(m)，BMI＜25 kg/m2表示正常體重或低體重，≥25 kg/m2表示超重或肥胖。

1.2.2.2 組織病理判讀 采用Miller-Payne病理評價系統(tǒng)：l級，浸潤癌組織的數(shù)量無變化；2級，浸潤癌組織數(shù)量減少比例≤30%；3級，浸潤癌組織數(shù)量明顯減少比例介于30%～90%；4級，浸潤癌組織數(shù)量減少比例≥90%，僅有少數(shù)殘余的癌細(xì)胞散在分布；5級，所有切片均無浸潤性癌殘存，可見殘存的導(dǎo)管內(nèi)癌成分，即為pCR。

1.2.2.3 免疫組化結(jié)果評定方法 ER、PR以核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性標(biāo)記，根據(jù)著色細(xì)胞的比例及著色的強度分為4級，陽性細(xì)胞占全片內(nèi)腫瘤細(xì)胞的百分比＜10%為(-)；百分比10%～25%為(+)、染色為較弱的淡黃色為(+)；百分比25%～75%、染色為黃色或深黃色為(++)；百分比＞75%、染色棕黃色為(+++)。如果表達(dá)狀態(tài)為(-)則定義為受體表達(dá)陰性，若表達(dá)為(+)～(+++)則定義為受體表達(dá)陽性。HER-2根據(jù)腫瘤細(xì)胞著色百分比和細(xì)胞膜著色強度打分，分為0、+、++和+++，陽性標(biāo)準(zhǔn)(+++)為＞30%的腫瘤細(xì)胞膜呈現(xiàn)完整而均勻的著色，HER-2免疫組化檢測呈++的患者行熒光原位雜交檢測HER-2基因的擴增情況。評判標(biāo)準(zhǔn)：HER-2基因信號與17號染色體信號的比值陽性＞2.2為有擴增。HER-2免疫組化+++或熒光原位雜交有擴增判斷為陽性。Ki-67計數(shù)核陽性腫瘤細(xì)胞的百分比，采取整張切片平均計數(shù)法(≤20%為低表達(dá)，＞20為高表達(dá))。

1.2.2.4 分子分型 采用2013年乳腺癌St. Gallen共識，包括：①LuminaA型：ER和(或)PR陽性、Her-2陰性、Ki-67＜14%；②LuminaB型：ER和(或)PR陽性、Her-2陰性、Ki-67＞14%；ER和(或)PR陽性、Her-2陽性、任何Ki-67；③Her-2過表達(dá)型：ER和(或)PR陰性、Her-2陽性；④三陰型：ER和(或)PR陰性、Her-2陰性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計分析學(xué)軟件進行χ2檢驗或Fisher精確檢驗法，全部因素首先采用單因素分析，有關(guān)因素再行Logistic二元回歸模型行多因素分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體療效 對87例患者療效評價，總有效率(CR+PR)為85.06%(74/87)，SD為11.49%(10/87)，PD為3.45%(3/87)，pCR為14.94%(13/87)。

2.2 臨床病理特征與NAC療效 首先行單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、Her-2表達(dá)、是否絕經(jīng)、NAC周期、臨床分期與臨床有效(CR+ PR)無關(guān)。年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki-67表達(dá)狀態(tài)、Her-2表達(dá)、是否絕經(jīng)、是否超重、臨床分期與pCR無關(guān)，NAC周期＞4周期者pCR率高于NAC周期≤4周期者(P=0.002)，見表1。

2.3 NAC后臨床有效率(CR+PR)ER陰性＞ER陽性 (P=0.001)，PR陰性＞PR陽性(P=0.027)，Ki-67指數(shù)高表達(dá)＞Ki-67指數(shù)低表達(dá)(P=0.000)，非LuminaA型＞LuminaA型(P值分為：0.015、0.007、0.000)，BMI指數(shù)＜25 kg/m2者大于BMI指數(shù)≥25 kg/m2者(P=0.048)。

表1 乳腺癌臨床指標(biāo)與臨床有效的關(guān)系(例)

2.4 NAC后pCR率 ER陰性＞ER陽性(P= 0.008)，PR陰性＞PR陽性(P=0.007)，不同分子分型間CR+PR和pCR率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，LuminaA型和其他亞型比較CR+PR率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但pCR率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2和表3。

表2 生物學(xué)標(biāo)志和分子分型與臨床有效的關(guān)系(例)

表3 LuminaA型與其他亞型NAC療效的比較(例)

2.5 多因素分析結(jié)果 單因素分析后找出與CR+PR和pCR有關(guān)的因素，再進行Logistic二元回歸多因素分析，發(fā)現(xiàn)NAC周期＞4周期為預(yù)測pCR的獨立變量(P=0.004，OR=0.081；95%CI：0.015～0.441)，結(jié)果見表4、表5。

表4 相關(guān)因素與乳腺癌NAC后臨床有效的多因素分析

表5 相關(guān)因素與乳腺癌NAC后pCR的多因素分析

3 討論

近年來由于術(shù)前NAC能使乳腺癌降期，有助于患者選擇保乳術(shù)來替代乳房切除術(shù)，故在臨床上得到廣泛應(yīng)用。對于局部進展期乳腺癌，術(shù)前治療能提高病灶的局部控制率，增加可切除率。和輔助治療相比，這種系統(tǒng)性的化療療效也預(yù)示著患者更好的生存。除了提高保乳手術(shù)的成功率，新輔助化療的應(yīng)用和療效判斷尚不清楚，但可以使醫(yī)生有機會評估體內(nèi)某種藥物治療的敏感性，獲得臨床完全緩解與病理完全緩解的患者比沒有獲得的患者治療效果更好[3]。NSABP-27、EORTC10901等試驗均證實獲得pCR是無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)的重要預(yù)測因子，但經(jīng)過化療后降期的乳腺癌患者的PFS和OS并沒有改善。

本文研究對象是新疆地區(qū)維吾爾族女性乳腺癌患者這一群體，針對新疆維吾爾族女性乳腺癌患者發(fā)病年齡小、臨床分期晚、三陰性比例高、預(yù)后差等特點，總結(jié)出與新輔助化療pCR率有關(guān)的因素，為臨床預(yù)測患者新輔助化療療效提供幫助。

一份關(guān)于中國成年女性肥胖與乳腺癌風(fēng)險的研究報道中指出，成年女性超重或肥胖較正常體重者患乳腺癌的風(fēng)險系數(shù)OR為1.99(95%CI：1.42～2.79)，而在近5年內(nèi)超重或肥胖的女性其患乳腺癌風(fēng)險系數(shù)OR則升高為3.04(95%CI：1.18～7.86)[4]。也有研究認(rèn)為BMI與乳腺癌預(yù)后存在相關(guān)性，超重和肥胖會增加腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和死亡風(fēng)險。Litton等[5]研究報道：單因素分析發(fā)現(xiàn)肥胖比正常體重和低體重在NAC后pCR率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素分析未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。但超重和超重聯(lián)合肥胖組顯示有更低的pCR率(分別為OR=0.59，95%CI：0.37～0.95；和OR=0.67，95%CI：0.45～0.99)。本研究中單因素分析顯示BMI指數(shù)正常和超重相比NAC有效率更高，但未提示有更好的pCR率，可能與樣本量不足有關(guān)。

近年來對乳腺癌某些生物學(xué)因子的表達(dá)與新輔助化療療效間的關(guān)系各家報道不一致，可能與化療方案不同有關(guān)。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ER陰性、PR陰性、HER2過表達(dá)可獲得高pCR，可預(yù)測新輔助化療的藥物敏感性[6-9]。聯(lián)合激素受體和Her-2按分子分型比較表明，對于HER2過表達(dá)同時ER、PR均陰性和三陰性患者，與其他分子亞型比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究顯示乳腺癌患者的分子分型與CR+PR及pCR有關(guān)。ER陰性、PR陰有更好的有效率及pCR率。分子分型中：LuminaA型較其他三種亞型NAC有效率更低，與相關(guān)報道一致。但LuminaA型較其他三種亞型進行比較pCR率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與研究樣本量不足及化療周期和化療方案差異有關(guān)。

Ki-67是一種與細(xì)胞增殖有關(guān)的核抗原，能很好地反應(yīng)腫瘤增生活性，是檢測腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)之一。Ki-67指數(shù)的高表達(dá)提示腫瘤的高侵襲性，并與預(yù)后不良有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)Ki-67陽性與陰性表達(dá)者cPR分別為40%和20%(P=0.02)，高表達(dá)與cPR具有顯著相關(guān)性[10]，說明腫瘤細(xì)胞增殖活性高者對化療更敏感。這與本研究的結(jié)論一致。本文研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67指數(shù)＞20%者與Ki-67指數(shù)≤20%者有更好的臨床有效率，但未發(fā)現(xiàn)與pCR率有關(guān)。

一項多個隨機對照研究結(jié)果顯示，采用NAC 3個周期的pCR率為10%左右，6個周期的pCR率在20%左右。也有研究顯示，采用蒽環(huán)和紫杉類方案化療3個周期的pCR率(分別為7.7%和10%)顯著低于6個周期(分別為18.6%和36%，均P＜0.05)[11-12]。本研究結(jié)果顯示，NAC周期＞4個周期時，pCR率顯著增加(P=0.002)。德國的一項新輔助化療研究顯示[13]：在GepaarTrio試驗中，接受6個周期TEC方案化療的患者PCR率為21%，而8個周期TEC方案化療的PCR率為23.5%，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究通過單因素分析后發(fā)現(xiàn)，ER、PR、化療周期數(shù)、分子分型與pCR率有關(guān)，再進行多因素Logistic二元回歸分析顯示，化療周期數(shù)＞4周期為pCR的獨立預(yù)測因子。提示NAC周期數(shù)＞4周期能獲得更好的pCR率。與本研究并不矛盾，因此，筆者認(rèn)為在患者能耐受的情況下，適當(dāng)延長化療周期至6個周期，會增加pCR率。

本研究通過單因素分析及多因素分析方法顯示，NAC周期＞4周期為pCR的獨立預(yù)測因子。Her-2過表達(dá)型、三陰型比LuminaA、B型的在pCR率方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與相關(guān)文獻報道有差別。由于樣本量的不足，還有待進一步研究。

綜上所述，對于新疆地區(qū)維吾爾族女性乳腺癌患者，在有新輔助化療指針前提下，行足量、規(guī)范的新輔助化療可以提高乳腺癌患者的pCR率，使患者有更好的獲益。

[1]鐘芳芳,張 巍,王成輝,等.上海漢族和新疆維吾爾族女性乳腺癌[J].中國癌癥雜志,2014,24(1):21-28.

[2]Dixon JM,Renshaw L,Bellamy C,et al.The effects of neoadjuvant anastrozole(Arimidex)on tumor volume in postmenopausal women with breast cancer:a randomized,double-blind,single-center study[J].Clinical Cancer Research,2000,6:2229-2235.

[3]ATAC Trialists'Group.Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer:first result of the ATAC randomised trail[J].Lancet,2002,359:2131-2139.

[4]Shi J,Min Zhang,Li L,et al.Body mass index and its change in adulthood and breast cancer risk in china[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,2010,11:1213-1218.

[5]Litton JK,Gonzalez-Angulo AM,Warneke CL,et al.Relationship between obesity and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy among women with operable breast cancer[J].Journal of Clinical Onclogy,2008,26:4072-4977.

[6]劉 釗,尉承澤,黃 焰,等.乳腺癌新輔助化療療效與臨床特征的相關(guān)性研究[J].軍事醫(yī)學(xué),2013,37(9):700-703

[7]Rouzier R,Perou CM,Symmans WF,et al.Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy[J]. Clin Cancer Res,2005,11(16):5678-5685.

[8]Iwase T,Nakamura R,Yamamoto N,et al.The effect of molecular subtype and body mass index on neo-adjuvant chemotherapy in breast cancer patients[J].The Breast,2014,23:264-272

[9]曾曉華,劉長安,王繼見,等.局部進展期乳腺癌雌、孕激素受體和HER2的表達(dá)與雙周ET新輔助化療療效的相關(guān)性[J].中國癌癥雜志,2009,19(5):358-363.

[10]Brown JR,Digiovanna MP,Killelea B,et al.Quantitative assessment Ki-67 score for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J].Lab Invest,2014,94:98-106.

[11]Reitsamer R,Peintinger F,Prokop E,et al.Pathological complete response rates comparing 3 versus 6 cycles of epidoxorubicin and docetaxel in theneoadjuvant setting of patients with stageⅡandⅢbreast cancer[J].Anticancer Drug,2005,16(8):867-870.

[12]Steger GG,Galid A,Gnant M,et al.Pathologic complete response with six compared with three cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor in operable breast cancer:results of ABCSG-14[J].Journal of Clinical Oncology,2007,25(15):2012-2018.

[13]von Minckwitz G,kummel S,vogel P,et al.Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer:phaseⅢrandomized GeparTrio study[J].J Natl Cancer Inst,2008,100:552-562.

Multi-factor analysis of response to neo-adjuvant chemotherapy in Xinjiang Uyghur females with breast cancer.

HE Yi-teng1,SONG Mu1,CHEN Jing1,YU Bing1,ZHU Li-ping2.1.Department of Oncological Surgery,the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang,CHINA;2.Department of Breast Surgery,Cancer Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo assess the influencing factors of response to neoadiuvant chemotherapy(NAC)in Xinjiang Uighur females with breast cancer.MethodsThe clinical data of 87 Xinjiang Uighur females with breast cancer undergoing NAC from January 2010 to June 2014 were retrospectively studied.Estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR),human epidermal growth factor receptor 2(Her-2),proliferation index of Ki-67 were investigated by immunohistochemistry.The role of age,menopausal status,body mass index(BMI),tumor size,axillary lymph node status,clinical stage,number of NAC cycles,molecular subtype for evaluating pathological complete response (pCR)rate and clinical effective rate[complete response(CR)+partial response(PR)]were analyzed.ResultsAfter NAC,the total clinical effctive rate(CR+PR)was 85.06%(74/87),with stable disease(SD)rate of 11.49%(10/87), progressive disease(PD)rate of 3.45%(3/87),pCR rate of 14.94%(13/87).The clinical effective rate(CR+PR)was associated with the expression of hormone receptor(ER and PR),Ki-67 index and molecular subtype:the clinical efficacay was better with HR negative,high Ki-67 index(＞20%),BMI＜25 kg/m2,non-luminal A than HR positive,low Ki-67 index(＜20%),BMI≥25 kg/m2,luminal A.NAC cycles＞4 cycles was an independent factor for predicting pCR after NAC(P=0.004,OR=0.081;95%CI:0.015～0.441).ConclusionPatients with hormone receptor negative(ER, PR),high Ki-67 index(＞20%),non-luminal A,BMI＜25 kg/m2have a higher clinical effective rate(CR+PR).The pCR rate is higher with hormone receptor nagative,NAC cycles＞4 cycles,and NAC cycles＞4 cycles is an independent factor for predicting pCR after NAC.

Xinjiang region;Uighur;Breast cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Pathologic complete response

R737.9

A

1003—6350（2015）07—0963—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0345

2014-09-28)

丁 冰。E-mail：307879852@qq.com