汪彩珠，張波

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院生殖中心，南寧 530003）

生命倫理學(xué)的基本原則—患者知情同意原則—是輔助生殖技術(shù)的首要原則，在其應(yīng)用中發(fā)揮著舉足輕重的作用?；颊叩闹橥鈾?quán)包含知情權(quán)和同意權(quán)兩部分，密不可分。張奧會(huì)［1］對(duì)廣州市某輔助生殖機(jī)構(gòu)就診患者的一項(xiàng)調(diào)查表明：接受輔助生殖技術(shù)治療的患者普遍具有較強(qiáng)的知情同意意愿，33.7%的被調(diào)查者意識(shí)到知情同意是患者的一項(xiàng)權(quán)利，但有約20%簽字同意的患者并不理解知情同意書的內(nèi)容。從法律的角度分析，患者簽署知情同意書是患者行使知情同意權(quán)、醫(yī)生履行告知義務(wù)的書面證明，實(shí)質(zhì)上是一種授權(quán)行為。但是，倘若知情同意書本身內(nèi)容不詳實(shí)、信息不全面、描述不清晰，雖然患者簽署了“我們完全知情并自愿簽字同意”，但是這種知情同意書根本不能反映法律所賦予患者的知情同意權(quán)的真正內(nèi)涵，也無法保護(hù)醫(yī)務(wù)工作者的合法利益。因此，知情同意書的完善和規(guī)范在輔助生殖技術(shù)應(yīng)用中至關(guān)重要。本文就目前國(guó)內(nèi)外知情同意內(nèi)容的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

一、輔助生殖技術(shù)知情同意內(nèi)容

（一）關(guān)于體外受精-胚胎移植知情同意內(nèi)容

1.國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀：對(duì)于知情同意內(nèi)容，國(guó)內(nèi)基本上是依據(jù)2003年衛(wèi)生部頒布的《輔助生殖技術(shù)倫理原則》提出的必須告知的內(nèi)容執(zhí)行。各中心參照衛(wèi)生部印發(fā)的輔助生殖技術(shù)知情同意書參考樣式制定了相應(yīng)的知情同意書。袁蕙蕓等［2］通過對(duì)國(guó)內(nèi)30多份知情同意書進(jìn)行分析匯總，認(rèn)為知情同意原則實(shí)施的基本要素包括以下幾個(gè)方面：技術(shù)介紹、可供選擇的替代治療方式、潛在危險(xiǎn)及危害描述、潛在利益描述、當(dāng)事人的權(quán)利和義務(wù)、費(fèi)用、告知后代隨訪的必要性等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南輔助生殖技術(shù)與精子庫(kù)分冊(cè)》［3］提出特殊情況還需告知：（1）有無其他可選擇、可替代的治療方案；（2）其他可選治療方案（包括不治療）的預(yù)期效果。并進(jìn)一步提出當(dāng)手術(shù)或者治療中發(fā)生特殊情況，如：（1）患者對(duì)促排藥物反應(yīng)不良；（2）卵母細(xì)胞未受精、未卵裂；（3）胚胎碎片多，發(fā)育緩慢，不符合可用胚胎標(biāo)準(zhǔn)；（4）促排卵過程中出現(xiàn)影響胚胎著床的情況；（5）新藥物的臨床應(yīng)用等，都需要再次告知。但告知是口頭還是書面形式并未統(tǒng)一定論。衛(wèi)生部《輔助生殖技術(shù)倫理原則》要求告知該機(jī)構(gòu)穩(wěn)定的成功率，目前各中心均采用臨床妊娠率作為告知內(nèi)容；楊一華等［4］則建議告知妊娠率和活產(chǎn)率。

相比于國(guó)內(nèi)，國(guó)外更加注重操作過程和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的闡述。紐約州生命與法律特別工作組（New York State Task Force on Life and the Law）對(duì)紐約州不育診所的體外受精知情同意進(jìn)行分析后，推薦告知以下內(nèi)容：基于患者的年齡和體格檢查條件，依據(jù)對(duì)于特定治療方案的經(jīng)驗(yàn)，告知患者妊娠的可能性以及這個(gè)治療方案目前發(fā)表的最新的成功率和使用任何藥物的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)［7］。以色列則提出：在進(jìn)行完全不孕評(píng)估后，要告知他們沒有接受治療的預(yù)后妊娠率，另外按倫理管理規(guī)定的領(lǐng)養(yǎng)也應(yīng)該作為一種選擇方法進(jìn)行告知［8］。

（二）關(guān)于配子／胚胎的知情同意內(nèi)容

配子／胚胎所涉及的倫理問題比較復(fù)雜。國(guó)內(nèi)目前暫無相關(guān)法律法規(guī)對(duì)其所屬權(quán)進(jìn)行明確規(guī)定，對(duì)于配子／胚胎冷凍儲(chǔ)存的知情同意研究也甚少。黃國(guó)寧等［9］強(qiáng)調(diào)配子和胚胎凍存知情同意書內(nèi)容主要包括：（1）告知凍存配子和胚胎的數(shù)目；（2）費(fèi)用及保存時(shí)間；（3）配子和胚胎冷凍復(fù)蘇過程中可能遭受的損壞；（4）配子和胚胎去向的選擇；（5）助孕夫婦的權(quán)利和義務(wù)。目前各中心大致都在胚胎冷凍保存前和患者簽署知情同意書，告訴患者冷凍胚胎的風(fēng)險(xiǎn)和儲(chǔ)存的時(shí)長(zhǎng)，其中包括必須及時(shí)繳納胚胎冷凍費(fèi)用及未繳納費(fèi)用的后果，但對(duì)于一些特殊情況下配子／胚胎的處置則是一片空白，比如助孕夫婦雙方或一方死亡。也正因此才上演了南京某醫(yī)院冷凍胚胎監(jiān)管權(quán)和處置權(quán)爭(zhēng)奪案。

而國(guó)外對(duì)配子／胚胎冷凍、處置的知情同意則更加詳盡。歐洲人類生殖和胚胎學(xué)協(xié)會(huì)（ESHER）提出：在冷凍胚胎前必須強(qiáng)制簽署關(guān)于剩余胚胎命運(yùn)的知情同意書，要能清楚回答兩個(gè)問題：第一、誰(shuí)有權(quán)利決定冷凍胚胎后續(xù)的命運(yùn)；第二、冷凍胚胎的處理［10］。ESHER認(rèn)為胚胎的處置決定權(quán)唯一歸于患者夫婦。如果配子來自于捐贈(zèng)，則從胚胎產(chǎn)生那刻起，供者放棄所有的權(quán)利和責(zé)任；如果胚胎來自于捐贈(zèng)，則從移植那刻起，捐贈(zèng)者的所有權(quán)利和義務(wù)全部終止［10］。ASRM 推薦胚胎冷凍保存的知情同意包括：（1）描述冷凍保存過程、冷凍保存的意義和胚胎移植；（2）潛在風(fēng)險(xiǎn)的闡述：操作失敗或?yàn)?zāi)難性事件導(dǎo)致胚胎丟失風(fēng)險(xiǎn)；先天畸形的理論風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期儲(chǔ)存的理論風(fēng)險(xiǎn)；周期監(jiān)測(cè)和胚胎復(fù)蘇失敗風(fēng)險(xiǎn)；實(shí)驗(yàn)室和臨床對(duì)于胚胎的處理風(fēng)險(xiǎn)；心理影響；（3）冷凍胚胎的儲(chǔ)存時(shí)間限制及凍存胚胎在以下情況發(fā)生時(shí)的處置方法：①夫婦雙方或一方死亡；②離婚或解除夫妻關(guān)系；③未支付胚胎存儲(chǔ)費(fèi)用；④與配子提供者失去聯(lián)系［5-6］。

對(duì)于胚胎的存儲(chǔ)年限ESHER和HFEA 均進(jìn)行了限制。ESHER倫理可接受的兩種選擇：標(biāo)準(zhǔn)冷凍時(shí)間5年，可依據(jù)病人需求再續(xù)存1次（總共10年）；標(biāo)準(zhǔn)冷凍時(shí)間3年，可以依據(jù)病人需求再續(xù)存2次（總共9年）。若有醫(yī)學(xué)原因需要存儲(chǔ)這些胚胎（需要醫(yī)學(xué)證明），最大存儲(chǔ)年限可以超出上述規(guī)定，但最多也只能儲(chǔ)存到醫(yī)學(xué)上建議的妊娠年齡［10］。HFEA 則規(guī)定：在簽署延長(zhǎng)儲(chǔ)存期限后，配子／胚胎儲(chǔ)存期限一般最長(zhǎng)為10年；如果要延長(zhǎng)儲(chǔ)存期限超過10年，則不僅要簽署延長(zhǎng)儲(chǔ)存期限知情同意書且配子、胚胎必須符合延長(zhǎng)儲(chǔ)存期限的醫(yī)學(xué)指征，但最長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限是55年［11］。此外HFEA 還明確規(guī)定：如果配子／胚胎儲(chǔ)存期限已到，患者尚未簽署延長(zhǎng)儲(chǔ)存期知情同意書或者配子、胚胎并不符合延長(zhǎng)超過10年存儲(chǔ)期的醫(yī)學(xué)指征，診所即使在沒有第一時(shí)間告知患者的情況下，也可以強(qiáng)制性地毀滅配子或胚胎［11］。

（三）關(guān)于胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)（PGD）的知情同意

由于PGD 技術(shù)專業(yè)性強(qiáng)，本身有一定的局限性和不確定性，包括誤診率、不確定的診斷、目前未知的可能的長(zhǎng)期負(fù)面影響，以及經(jīng)PGD 技術(shù)后患者可能存在無正常胚胎可移植的風(fēng)險(xiǎn)。因此要確?；颊邔?duì)于PGD 技術(shù)擁有足夠的信息，尤其是關(guān)于檢測(cè)的特異性、敏感性、精確性、風(fēng)險(xiǎn)、益處和局限性。涂玲等［12］認(rèn)為對(duì)于PGD 患者要如實(shí)告知以下問題：（1）患者患有何種遺傳病，該病已知的遺傳方式、臨床發(fā)病率及對(duì)后代的影響和危害程度；（2）行PGD 治療的程序及檢查費(fèi)用；（3）不能排除生育其他遺傳病患兒或畸形兒的可能性；（4）檢測(cè)不可能達(dá)到100%的準(zhǔn)確；（5）可能造成誤診以及誤診的幾率；（6）可能發(fā)生流產(chǎn)；（7）妊娠后進(jìn)行后續(xù)檢查的必要性和要求。ESHER PGD 指南則推薦對(duì)PGD 技術(shù)的每一個(gè)步驟分別進(jìn)行知情告知，包括IVF 胚胎的獲得、胚胎活 檢 和 活 檢 細(xì) 胞 的 檢 測(cè)［13］。McGowan 等［14］的 一篇調(diào)查表明：100%的中心都對(duì)PGD 檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和局限性進(jìn)行了告知，87%的中心討論了家族史，告知內(nèi)容基本相似。如果只有攜帶者胚胎可用，ESHER認(rèn)為在移植這些胚胎前，應(yīng)該與患者夫婦進(jìn)行充分告知，尤其是在X 性連鎖疾病，最終由患者夫婦決定是否移植攜帶者胚胎［13］。

（四）關(guān)于配子／胚胎用于研究的知情同意

關(guān)于配子和胚胎用于研究的知情同意，ASRM發(fā)布了最新共識(shí)［15］：（1）在研究前必須經(jīng)過機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（institutional review board，IBR）批準(zhǔn)和知情告知；（2）應(yīng)告知捐贈(zèng)配子或胚胎用于特定研究的研究類別，以及用于研究的處置方式，知情同意過程必須寫明特異的目標(biāo)、目的和研究過程；（3）必須告知捐贈(zèng)者使用捐贈(zèng)的配子或胚胎進(jìn)行的研究可能具有商業(yè)價(jià)值，但捐贈(zèng)行為并不授予擁有這個(gè)商業(yè)價(jià)值的權(quán)利；（4）對(duì)于男性捐贈(zèng)者必須和女性捐贈(zèng)者一樣，要描述相似的醫(yī)學(xué)篩查和咨詢標(biāo)準(zhǔn)；（5）應(yīng)告知捐贈(zèng)者，如果在研究中涉及基因組篩查，那么關(guān)于他們的遺傳信息可能被發(fā)表。而國(guó)內(nèi)尚未有相關(guān)共識(shí)或研究發(fā)表。

二、國(guó)內(nèi)輔助生殖技術(shù)知情同意書存在的問題

1.各生殖中心使用的知情同意書采用的都是格式合同。所謂的格式合同，即指當(dāng)事人一方預(yù)先擬定合同條款，對(duì)方只能表示全部同意或者不同意的合同。格式合同不利于保護(hù)患者的選擇權(quán)。

HPV感染與肺癌預(yù)后相關(guān)性的機(jī)制暫不明確。既往研究提示，HPV陽(yáng)性肺癌組織中HPV E6、E7癌蛋白的過度表達(dá)會(huì)下調(diào)p53蛋白，導(dǎo)致HPV陽(yáng)性肺癌患者預(yù)后更好[23]。也有研究提出，HPV感染相關(guān)惡性腫瘤的主要特征為p53退化和p16上調(diào)，導(dǎo)致野生型TP53[24]和p16[25]基因攜帶幾率增大，無病生存率提高。同時(shí)，遺傳學(xué)研究提示，相比未感染HPV的腫瘤細(xì)胞，HPV感染腫瘤細(xì)胞的染色體畸變率和染色體增倍體出現(xiàn)幾率明顯降低，對(duì)放療和化療的敏感性明顯升高，預(yù)后更好[26]。未來仍需進(jìn)一步深入的基礎(chǔ)研究來闡述HPV感染與肺癌預(yù)后相關(guān)性的可能機(jī)制。

2.知情同意書滿紙的專業(yè)術(shù)語(yǔ)，并未附有任何解釋說明性詞句。輔助生殖技術(shù)屬于高、精、尖技術(shù)，如果沒有一些專業(yè)術(shù)語(yǔ)的解釋，患者是無法理解的，更別提充分知情，尤其對(duì)于PGD技術(shù)而言更是如此。

3.知情同意書的內(nèi)容千人一篇，未有針對(duì)不同不育原因或不同診療方案的知情同意。尤其在一些生殖機(jī)構(gòu)，在知情同意書上書寫妊娠率和告知風(fēng)險(xiǎn)時(shí)不分年齡、病因、治療方案等，這樣既不利于患者充分了解自己的真實(shí)的妊娠幾率，也無法保護(hù)醫(yī)務(wù)人員的利益，更無從更好體現(xiàn)有利于患者的原則。

4.目前的知情同意書都是在治療前簽訂，各種風(fēng)險(xiǎn)和可能存在問題都是預(yù)測(cè)；而在治療過程中卻并未有針對(duì)特定風(fēng)險(xiǎn)和不良事件簽署的知情同意書，無法實(shí)現(xiàn)真正及時(shí)的知情告知。

5.缺乏統(tǒng)一規(guī)范的知情同意書。雖然有《倫理原則》指導(dǎo)，但在實(shí)際操作中會(huì)因各生殖機(jī)構(gòu)醫(yī)生技術(shù)水平、倫理意識(shí)等原因?qū)е乱娙室娭恰Ｒ恍C(jī)構(gòu)的知情同意書內(nèi)對(duì)輔助生殖技術(shù)信息的描述只有寥寥數(shù)語(yǔ)。

三、輔助生殖技術(shù)知情同意改進(jìn)的意見和建議

基于以上內(nèi)容，對(duì)衛(wèi)生部發(fā)布的輔助生殖技術(shù)知情同意書參考樣式，提出以下意見和建議。

（一）關(guān)于體外受精-胚胎移植知情同意書

建議增加以下內(nèi)容：

1.告知未接受治療的預(yù)后妊娠率；

2.針對(duì)性告知妊娠率和活產(chǎn)率：依據(jù)患者年齡、不育因素，治療方案等，結(jié)合該中心此類患者去年的妊娠率和活產(chǎn)率，參考發(fā)表的最新數(shù)據(jù)，進(jìn)行相應(yīng)告知；

3.告知患者使用各類藥物的性質(zhì)、風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用；

4.告知所涉及的每一個(gè)治療過程的風(fēng)險(xiǎn)，包括臨床的各項(xiàng)操作和實(shí)驗(yàn)室對(duì)配子／胚胎的操作；

5.告知影響妊娠率的因素分析和妊娠并發(fā)癥；

6.對(duì)胚胎培養(yǎng)和移植過程中可能出現(xiàn)的情況建議進(jìn)一步修改：（1）如原書中描述：丈夫精液采集失敗，同意／不同意改用供精體外受精。建議增加選擇項(xiàng)：凍存卵母細(xì)胞；（2）原書中描述：如果培養(yǎng)過程中胚胎質(zhì)量差，我們同意／不同意放棄移植。個(gè)人認(rèn)為首先胚胎質(zhì)量差定義不明，其次在獲卵數(shù)都未知的情況下，要如此早做出選擇，不合理。（3）原書中描述：由于體外受精-胚胎移植每次可移植2～3個(gè)胚胎，故常發(fā)生多胎妊娠。個(gè)人認(rèn)為描述不夠精確，給患者的感覺似乎只有移植2或3個(gè)胚胎的選擇，而忽視了移植1個(gè)胚胎，應(yīng)該告知患者有參與決定胚胎移植個(gè)數(shù)的權(quán)利，且移植1個(gè)胚胎也存在多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。

（二）關(guān)于卵胞漿內(nèi)單精子注射知情同意書

建議對(duì)顯微操作的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更詳細(xì)的告知。

（三）關(guān)于胚胎冷凍、解凍知情同意書

建議增加以下內(nèi)容：在冷凍胚胎前必須強(qiáng)制簽署關(guān)于剩余胚胎命運(yùn)的書面知情同意書。在目前法律空白的情況下，知情同意書要能回答清楚在特殊事件發(fā)生時(shí)凍存胚胎的處置方式。

1.所采用冷凍保存方法和冷凍過程的描述；

2.詳細(xì)描述胚胎凍融周期的風(fēng)險(xiǎn)：操作失敗的風(fēng)險(xiǎn)；先天畸形的理論風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期儲(chǔ)存的理論風(fēng)險(xiǎn)；周期監(jiān)測(cè)不適宜移植的風(fēng)險(xiǎn)；冷凍保存的胚胎可能存在丟失的風(fēng)險(xiǎn)等；

3.移植風(fēng)險(xiǎn)和多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)的告知；

4.胚胎冷凍儲(chǔ)存的最長(zhǎng)期限，每年的冷凍儲(chǔ)存費(fèi)用，以及發(fā)生以下情況時(shí)胚胎的處置方式：（1）夫婦雙方或一方死亡或喪失行為意識(shí)能力；（2）離婚；（3）未支付胚胎存儲(chǔ)費(fèi)用；（4）與夫婦雙方失去聯(lián)系；

5.告知患者夫婦保持和中心的聯(lián)系，在胚胎被用于移植、研究或毀滅前均有權(quán)利改變知情同意書中原定的胚胎處置方式。因?yàn)長(zhǎng)yerly等［16］進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本調(diào)查表明：40%的患者在進(jìn)行IVF-ET孩子出生后，不能記得當(dāng)時(shí)簽訂的關(guān)于剩余胚胎的處置決定。由于在不同階段患者所處環(huán)境不一樣，而這些會(huì)影響他們的決定，所以要保證患者擁有更改胚胎處置方式的權(quán)利。

（四）其他

建議增加治療過程涉及的需進(jìn)行告知的以及一些特殊病例需進(jìn)行特殊告知的模板；建議所有知情同意均設(shè)有英文版。

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