裴開顏

（1.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730）

米非司酮是1981年由法國(guó)Roussel-Uclaf公司首家生產(chǎn)的19-去甲睪酮衍生物，是一種受體水平的甾體類激素拮抗劑，與孕激素受體的結(jié)合力較黃體酮強(qiáng)6～8倍。米非司酮對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力亦較強(qiáng)，而對(duì)雌激素受體的親和力較弱。目前有關(guān)米非司酮治療疾病的研究越來越多且涉及較多病種，如庫(kù)欣綜合征［1-3］、子宮內(nèi)膜異位癥［4］、子宮肌瘤［5-7］、胰島素抵抗［8］、乳腺癌［9］、子宮內(nèi)膜癌［10］、慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變［11］、精神病性抑郁［12］以及皮膚老化［13］等，有些研究尚停留在體外實(shí)驗(yàn)研究階段。然而，米非司酮最初是應(yīng)用于計(jì)劃生育領(lǐng)域的，即終止早期妊娠，隨著研究的深入，也有相當(dāng)多米非司酮用于終止有醫(yī)學(xué)指征中期妊娠的研究。本文旨在綜述米非司酮終止妊娠的臨床研究進(jìn)展。

一、早期妊娠

米非司酮配伍米索前列醇終止49d內(nèi)早孕的方法已為人們所熟知。2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)編著的《臨床技術(shù)操作規(guī)范·計(jì)劃生育分冊(cè)》［14］中規(guī)范了米非司酮配伍米索前列醇終止早期妊娠的適應(yīng)證、禁忌證、接納程序和用藥方法等，其中米非司酮的服用方法分為頓服法（200 mg）和分次服法（總量150mg）兩種，且需與米索前列醇配伍應(yīng)用。該方法現(xiàn)已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)和使用，并進(jìn)行了多項(xiàng)有關(guān)其效果和安全性的研究。Larrea等［15］即對(duì)872 名妊娠＜7 周的藥物流產(chǎn)婦女進(jìn)行了研究，觀察了并發(fā)癥、不全流產(chǎn)、手術(shù)清宮及抗生素使用等方面的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)14.6%的調(diào)查對(duì)象出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中6.8%發(fā)生了不全流產(chǎn)；19.0%的婦女需進(jìn)行流產(chǎn)后治療，其中10.9%行清宮術(shù)，9.3%服用了抗生素。在此基礎(chǔ)上，各國(guó)學(xué)者亦在進(jìn)行以下三個(gè)方面的研究，一是改變用藥方案以提高流產(chǎn)成功率及減少副作用；二是改變適應(yīng)證，用于早早孕及超過49d的早期妊娠；三是評(píng)價(jià)藥物流產(chǎn)可否由對(duì)象在家使用，從而節(jié)省資源及提高可接受性和私密性。

1.用藥方案相關(guān)研究：有關(guān)用藥方案方面的研究近年相對(duì)較多，包括藥物配伍、用藥間隔以及用藥途徑改變等。

Blum 等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，在突尼斯和越南的兩家醫(yī)院接收了441 名妊娠＜63d的婦女，米非司酮-米索前列醇組婦女第1天口服200mg米非司酮，第2 天給予800μg米索前列醇及安慰劑，單純米索前列醇組婦女第1天口服安慰劑，第2天給予1 600μg米索前列醇。所有藥物均由患者家中自行使用，一周后進(jìn)行隨訪。單純米索前列醇組的流產(chǎn)成功率為78.0%，米非司酮-米索前列醇組為92.9%，提示單獨(dú)使用較大劑量的米索前列醇亦無法獲得與米非司酮和較低劑量米索前列醇配伍相似的效果。Ngoc等［17］研究結(jié)果也得出了同樣的結(jié)論。此外，由于來曲唑是一種非甾體高效選擇性和具有可逆性的芳香化酶抑制劑，可以抑制雌激素的生物合成，而對(duì)糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能沒有影響，故Yeung等［18］探討了10mg來曲唑配伍米索前列醇用于停經(jīng)＜63d婦女的藥物流產(chǎn)效果。結(jié)果顯示，宮縮發(fā)動(dòng)至流產(chǎn)的時(shí)間間隔平均7.5h（4.75～10.75h）?？偼耆鳟a(chǎn)率95%。所有妊娠≤49d 和87.5%妊娠50～63d的受試者完全流產(chǎn)。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，＞88%的婦女將來仍愿意選擇這種藥物流產(chǎn)的配伍方法終止妊娠。

Verma等［19］對(duì)服用米非司酮后使用米索前列醇的時(shí)間間隔進(jìn)行了探討，在一個(gè)中心進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)象為妊娠＜9周的200名婦女并隨機(jī)分組，給予受試者200mg米非司酮口服，研究組24h后陰道放置米索前列醇400μg，對(duì)照組同樣劑量同樣方法，僅放置時(shí)間為服用米非司酮后48h。結(jié)果研究組完全流產(chǎn)率94%，對(duì)照組95%。流產(chǎn)成功率研究組93.6%，對(duì)照組94.3%。兩組均發(fā)現(xiàn)妊娠＞7周婦女的失敗率增加，研究組與對(duì)照組分別為26.3%、30.0%。兩組副作用發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示兩種給藥時(shí)間用于＜9周妊娠的藥物流產(chǎn)效果類似，且均較為安全。

Pei等［20］在國(guó)內(nèi)6個(gè)研究中心進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)象為停經(jīng)＜37d要求藥物流產(chǎn)的受試者并隨機(jī)分組：A 組：第1 天晨空腹服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg，第2天按照第l天同法服用，首次服米非司酮后36～48h口服米索前列醇600μg；B組：第1天頓服米非司酮150mg，服藥后36～48h舌下含服米索前列醇400μg。共接收575例受試者，A 組完全流產(chǎn)267例（93.4%），失敗16例；B 組完全流產(chǎn)262 例（91.0%），失 敗26 例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。約＞80%婦女有惡心、嘔吐、頭暈、乏力、頭痛和乳脹等反應(yīng)，兩組副反應(yīng)比較無顯著性差異。服藥后兩組出血時(shí)間分別為（9.08±3.49）d和（9.04±3.43）d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組受試者滿意度調(diào)查的有效問卷回收率為97.3%，對(duì) 研 究 方 法 的 滿 意 率 分 別 為88.1% 和92.0%，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示150 mg 米非司酮配伍400μg米索前列醇舌下用藥用于早期流產(chǎn)可獲得較好的效果，且副反應(yīng)較少。

2.有關(guān)適應(yīng)證的研究：Bracken 等［21］在烏克蘭、格魯吉亞、印度和突尼斯的6家醫(yī)院和門診進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，對(duì)象為門診藥物流產(chǎn)的714例婦女，將服藥天數(shù)增加至月經(jīng)周期64～70d，給予200mg米非司酮配伍400μg米索前列醇，觀察其效果及可接受性。結(jié)果57～63d組（94.8%）和64～70d組（91.9%）比較，成功流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Winikoff等［22］也探討了應(yīng)用米非司酮藥物流產(chǎn)擴(kuò)大停經(jīng)時(shí)間的可行性，在這項(xiàng)前瞻性、對(duì)照研究中，給予受試者口服200 mg 米非司酮和800μg米索前列醇舌下含服。將無需清宮術(shù)確定為完全流產(chǎn)。結(jié)果有629 例受試者納入研究，57～63d組（93.5%）和64～70d組（92.8%）比較，成功流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此種方法的可接受性很高，絕大多數(shù)婦女（57～63d 組：87.4%；64～70d組：88.3%）認(rèn)為非常滿意或滿意。雙胎妊娠通常不是藥物流產(chǎn)的禁忌證，Hayes等［23］對(duì)雙胎妊娠＜63d婦女的藥物流產(chǎn)結(jié)局進(jìn)行了評(píng)估，在2 208例受試者中，24例婦女雙胎妊娠。單胎與雙胎妊娠的藥物流產(chǎn)成功率無顯著性差異（91%vs.97%），且出血和疼痛兩組亦未見顯著性差異。

3.有關(guān)自我評(píng)估的研究：隨著藥物流產(chǎn)方法的廣泛使用，該方法是否可由患者在家中自行使用，從而減少婦女往返醫(yī)院的次數(shù)并增加私密性，提高可接受性也成為研究人員關(guān)注的問題。Oppegaard等［24］進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)象為停經(jīng)＜63d的婦女，比較了常規(guī)隨訪和自我評(píng)估妊娠結(jié)局的效果。研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)接收了924 例婦女，901例婦女完成隨訪并納入分析，其中466 例進(jìn)行了常規(guī)隨訪，458例進(jìn)行了自我評(píng)估。常規(guī)隨訪組中95%由臨床確診完全流產(chǎn)，自我評(píng)估組中94%報(bào)告完全流產(chǎn)，且兩組需要流產(chǎn)后清宮的比例均為4%，從而得出藥物流產(chǎn)后自我評(píng)估妊娠結(jié)局與常規(guī)隨訪成效相當(dāng)且可以節(jié)省資源。與此類似，L?keland等［25］評(píng)價(jià)了在家中進(jìn)行藥物流產(chǎn)的可行性，共觀察了1 018例停經(jīng)63d之內(nèi)的婦女，頓服200mg米非司酮，36～48h后在家自行服用米索前列醇，通過電話隨訪流產(chǎn)、出血、疼痛情況及可接受性等。結(jié)果完全流產(chǎn)率93.6%，4.9%行手術(shù)清宮；68.4%的對(duì)象感到中到重度腹痛，經(jīng)產(chǎn)婦疼痛較輕，74.7%報(bào)告中重度出血，95.1%對(duì)在家中進(jìn)行流產(chǎn)感到滿意，且醫(yī)院的距離未對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生影響。Swica等［26］也進(jìn)行了一項(xiàng)多中心臨床研究，探討了藥物流產(chǎn)在家中應(yīng)用的可行性，139（46%）例婦女選擇在家中服用米非司酮，其中95%在藥物流產(chǎn)以后希望今后仍然在家中服藥。提示在家中服用米非司酮對(duì)于婦女和服務(wù)提供者都是安全的和可接受的，這種做法更靈活且更具私密性。

二、中期妊娠

妊娠中期引產(chǎn)占全世界所有人工流產(chǎn)的10%～15%，但2／3 的嚴(yán)重流產(chǎn)并發(fā)癥由此引發(fā)。藥物引產(chǎn)通過使用一種藥物或聯(lián)合使用的藥物終止有醫(yī)學(xué)指征的中期妊娠，可能減少并發(fā)癥。最近10年間，應(yīng)用藥物中期引產(chǎn)的方法有了相當(dāng)大的改進(jìn)，并已成為較安全的方法，也越來越容易獲得。根據(jù)米非司酮終止妊娠的機(jī)制，研究人員考慮其同樣可用于終止13～27 周的妊娠。法國(guó)、英國(guó)和瑞典20世紀(jì)90 年代中期就已批準(zhǔn)使用藥物終止中期妊娠［27］。但研究仍在不斷進(jìn)行中，主要圍繞包括藥物引產(chǎn)在內(nèi)的不同引產(chǎn)方法的比較、米非司酮和米索前列醇用藥間隔最佳時(shí)間以及特殊情況，如瘢痕子宮妊娠引產(chǎn)中藥物引產(chǎn)的可行性等，以獲得提高引產(chǎn)效果和減少副反應(yīng)的最佳引產(chǎn)方案。

1.不同引產(chǎn)方法的比較：Mei等［28］采用隨機(jī)對(duì)照方法比較了米非司酮配伍利凡諾和單獨(dú)使用利凡諾終止妊娠16～27周的效果。研究組140例婦女羊膜腔內(nèi)注射利凡諾100 mg，并于注射后0、12、24h口服米非司酮50 mg；對(duì)照組136例婦女僅羊膜腔內(nèi)注射利凡諾100mg。研究結(jié)果提示盡管引產(chǎn)成功率和宮頸擴(kuò)張率兩組無顯著性差異，但應(yīng)用米非司酮后可以明顯縮短宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間、24h出血量及胎盤殘留率，且除惡心外，并未增加其他并發(fā)癥及副反應(yīng)的發(fā)生率，從而減少患者的痛苦，降低清宮及感染的風(fēng)險(xiǎn)。Ngoc等［29］則比較了應(yīng)用米非司酮配伍米索前列醇和單純使用米索前列醇用于終止14～21周妊娠的效果，這項(xiàng)在越南進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究共接納260例婦女，結(jié)果顯示米非司酮預(yù)處理組15h內(nèi)引產(chǎn)成功率約為單純使用米索前列醇組的2倍，且從宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間明顯縮短，可接受性更強(qiáng)。Elami-Suzin 等［30］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)，受試者為妊娠14～24周的健康婦女，給予口服米非司酮200 mg，36h后隨機(jī)分組，一組給予縮宮素靜脈滴注（最高150mU／min），應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)36h；另一組陰道放置米索前列醇800μg，后每3h口服400μg米索前列醇，最多口服4次。結(jié)果米非司酮-米索前列醇組成功率100%，米非司酮-縮宮素組成功率95.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前一組從宮縮啟動(dòng)至胚胎排出的時(shí)間更短，但副作用也更多。Hou 等［31］也觀察了210例孕婦使用兩種引產(chǎn)方法的有效性和副作用。受試者為妊娠16～24周婦女，隨機(jī)分組后，第1組受試者口服200mg米非司酮，36～48h后陰道放置400μg米索前列醇，然后每12h口服米索前列醇400μg，最多口服3次；第2組受試者羊膜腔內(nèi)注射利凡諾100 mg。結(jié)果兩組成功引產(chǎn)率分別為96.16%和94.29%，完全流產(chǎn)率分別為68.57%和70.48%，均無顯著性差異，但從宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)的間隔時(shí)間，藥物組顯著長(zhǎng)于手術(shù)組［（50.57±6.80）h vs.（43.02±8.74）h］。

2.不同服藥時(shí)間的比較：Chaudhuri等［32］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，探討了米非司酮和米索前列醇用于中期引產(chǎn)時(shí)的時(shí)間間隔。98 例受試對(duì)象隨機(jī)分為兩組，口服米非司酮200mg，24h（第1組）或48h（第2組）給予米索前列醇800μg，隨后每3h給400μg。結(jié)果完全流產(chǎn)率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95.8%vs.93.6%）。宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間間隔兩組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在兩組中妊娠＞6周婦女的宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間更長(zhǎng)。與此類似，Hou等［33］觀察比較了應(yīng)用米非司酮配伍米索前列醇終止13～16周妊娠時(shí)兩種藥物使用不同的時(shí)間間隔，及其引產(chǎn)效果的差異。100 例婦女參與了此項(xiàng)前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究并隨機(jī)分為第1 組和第2組，第1組受試者口服200mg米非司酮后1d陰道放置600μg米索前列醇，第2組于第2天放置，繼之所有受試者每6h口服400μg米索前列醇，最多服用2次。結(jié)果24h引產(chǎn)成功率兩組相似（94%vs.100%）。從第1次使用米索前列醇至引產(chǎn)成功的時(shí)間兩組亦類似。

3.用于瘢痕子宮妊娠的效果：近年剖宮產(chǎn)率在一些國(guó)家顯著增加，瘢痕子宮的安全流產(chǎn)和引產(chǎn)問題成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。Peng等［34］比較了米非司酮配伍米索前列醇和羊膜腔內(nèi)注射利凡諾兩種方法用于有剖宮產(chǎn)史婦女中期引產(chǎn)的效果及并發(fā)癥。結(jié)果總引產(chǎn)成功率為93.9%。4例患者引產(chǎn)失敗，其中1 例接受了鉗刮術(shù)，其他3 例發(fā)生子宮破裂（4.5%）。藥物組和手術(shù)組的引產(chǎn)成功率分別為85.7%和86.1%，提示兩種方法用于有剖宮產(chǎn)史婦女的中期引產(chǎn)都是安全的。呂園園等［35］對(duì)比不同中期引產(chǎn)方案在瘢痕子宮患者中的應(yīng)用效果。將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，研究組用米非司酮配伍利凡諾引產(chǎn)，對(duì)照組只用利凡諾引產(chǎn)。結(jié)果顯示，研究組患者用藥后至宮縮啟動(dòng)和分娩的時(shí)間短，總產(chǎn)程時(shí)間短，引產(chǎn)成功率高，與對(duì)照組相比，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且研究組患者的出血量亦明顯低于對(duì)照組；胎盤胎膜殘留和軟產(chǎn)道損傷方面，研究組手術(shù)效果更優(yōu)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，研究組患者的疼痛程度亦輕于對(duì)照組，提示米非司酮配伍利凡諾引產(chǎn)用于瘢痕子宮中期引產(chǎn)效果明顯，且副作用較低。其他多項(xiàng)研究［36-38］亦均獲得了相似的結(jié)果。中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)編著的《臨床技術(shù)操作規(guī)范·計(jì)劃生育分冊(cè)》［14］將瘢痕子宮妊娠作為依沙吖啶引產(chǎn)的相對(duì)禁忌證，這是由于妊娠中期宮頸不成熟，剖宮產(chǎn)術(shù)后的瘢痕組織使宮頸更加難以擴(kuò)張，強(qiáng)烈的宮縮作用于堅(jiān)硬的宮頸組織，易發(fā)生軟產(chǎn)道裂傷，子宮下段瘢痕破裂。米非司酮具有使宮頸組織的膠原纖維發(fā)生降解的作用，從而促進(jìn)宮頸成熟，使宮頸軟化并達(dá)到擴(kuò)張宮頸的作用，規(guī)律宮縮與宮頸擴(kuò)張同步進(jìn)行，解決了瘢痕子宮中期妊娠宮頸不成熟、并發(fā)癥多、風(fēng)險(xiǎn)大等問題［39］。

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