安英 徐博 任曠 王艷春

（吉林醫(yī)藥學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 132013）

Excel軟件在磺胺嘧啶鈉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用

安英 徐博 任曠 王艷春

（吉林醫(yī)藥學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 132013）

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定實(shí)驗(yàn)在醫(yī)學(xué)機(jī)能學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中已開展數(shù)年，以往自行制圖并采用計(jì)算器計(jì)算，方法較為復(fù)雜。使用Excel軟件計(jì)算磺胺嘧啶鈉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，制圖簡(jiǎn)便并且計(jì)算效率有很大提高，但目前尚無(wú)明確、統(tǒng)一及具體的使用和計(jì)算方法。本文以磺胺嘧啶鈉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定實(shí)驗(yàn)為例，詳細(xì)介紹Excel軟件在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定實(shí)驗(yàn)中的使用和計(jì)算方法，為實(shí)驗(yàn)教學(xué)提供參考和幫助。

磺胺嘧啶鈉；藥動(dòng)學(xué)；實(shí)驗(yàn)教學(xué)

醫(yī)學(xué)機(jī)能學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中已經(jīng)開展的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定實(shí)驗(yàn)，常需要對(duì)實(shí)驗(yàn)測(cè)得的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，得到藥物在體內(nèi)的半衰期、表觀分布容積、清除率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。利用經(jīng)典殘差法原理求解一次靜脈給藥后藥動(dòng)學(xué)方程，以血藥濃度對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間做線性回歸，依次求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[1]。現(xiàn)以磺胺嘧啶鈉為例，介紹Excel軟件在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算中的使用方法。

1 磺胺嘧啶鈉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算

實(shí)驗(yàn)通過給予家兔一定濃度的磺胺嘧啶鈉，在不同的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血藥濃度，通過計(jì)算得到藥物在家兔體內(nèi)的總經(jīng)時(shí)方程，并通過公式計(jì)算得到各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其中C0是指初始血藥濃度；K21是指藥物從周邊室向中央室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；K10是指藥物從中央室消除的速率常數(shù)；K12是指藥物從中央室向周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；Vc是指中央室的表觀分布容積；T1/2α是指分布相的半衰期；T1/2β是指消除相的半衰期，臨床上用 T1/2β來(lái)確定給藥間隔時(shí)間；CL是指清除率，是機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除；AUC是指曲線下面積，反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量；Vd是指表觀分布容積，當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，反映藥物在體內(nèi)分布情況。

例如耳緣靜脈一次性注射20%磺胺嘧啶鈉1 mL/kg，測(cè)得注射后各時(shí)間點(diǎn)的磺胺嘧啶鈉血藥濃度數(shù)據(jù)（見表1）。打開Excel工作表，將數(shù)據(jù)輸入 Excel表格中，A1輸入 t（min），A2輸入C（μg/mL），B1:I1輸入不同時(shí)間點(diǎn)，B2:I2輸入不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)磺胺嘧啶鈉血藥濃度（見圖1）。

1.1 散點(diǎn)圖制作

以各時(shí)間點(diǎn)的磺胺嘧啶鈉血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)作散點(diǎn)圖[2]。Excel軟件中，點(diǎn)擊菜單“插入”，選擇“圖表”，從中選擇“XY散點(diǎn)圖”，子圖表類型中選擇“散點(diǎn)圖”，點(diǎn)擊下一步，選擇“數(shù)據(jù)區(qū)域”數(shù)據(jù)，點(diǎn)擊完成（見圖1）。此時(shí)得到時(shí)間為橫坐標(biāo)，濃度為縱坐標(biāo)藥-時(shí)曲線。鼠標(biāo)點(diǎn)擊數(shù)據(jù)（Y）值（縱坐標(biāo)），右鍵點(diǎn)擊選擇“坐標(biāo)軸格式”，選擇刻度中的“對(duì)數(shù)刻度”，得到時(shí)間為橫坐標(biāo)濃度對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)藥-時(shí)曲線（見圖2）。

表1 各時(shí)間磺胺嘧啶鈉血藥濃度結(jié)果

從圖2中選出15 min時(shí)間點(diǎn)作為拐點(diǎn)（分布相和消除相分界點(diǎn)）。從拐點(diǎn)開始計(jì)算，后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)（包括拐點(diǎn)），主要反映藥物的消除過程；拐點(diǎn)前幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)（包括拐點(diǎn)）主要反映藥物的分布過程。從圖2中可以判定磺胺嘧啶鈉是符合二室模型的特征性曲線（雙指數(shù)曲線）。

1.2 殘差法計(jì)算血藥濃度方程

先利用直線回歸法計(jì)算消除相方程，并算出外推線上相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的濃度（外推濃度），并以分布相實(shí)測(cè)濃度值減去外推濃度值，即可得到殘數(shù)濃度（Cr），再利用直線回歸法求出回歸方程。

圖1 散點(diǎn)圖的制作

1.2.1 消除相方程計(jì)算B值和β值以消除相各時(shí)間點(diǎn)為橫坐標(biāo)，對(duì)應(yīng)磺胺嘧啶鈉血藥濃度對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)，做XY散點(diǎn)圖，右鍵點(diǎn)擊時(shí)間點(diǎn)選擇“趨勢(shì)線格式”，類型選擇“線性”，選項(xiàng)勾選顯示“公式”及顯示“R平方值”（見圖3）。得到直線方程（見圖4）。

圖2 藥-時(shí)曲線

圖3 時(shí)間為橫坐標(biāo)、濃度對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)散點(diǎn)圖

圖4 時(shí)間為橫坐標(biāo)、濃度對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)做線性回歸

y＝－0.008 4 x＋ 2.554 4，

R2＝0.993 3。相關(guān)系數(shù) R2為0.993 3，說明在該測(cè)量范圍內(nèi)，時(shí)間與濃度對(duì)數(shù)值呈良好的線性關(guān)系。從方程得到直線的截距a為2.554 4，斜率b為－0.008 4，進(jìn)而求出B值和β值（B＝10a，β＝ －2.303×b）。

1.2.2 分布相方程計(jì)算A值和α值先根據(jù)消除相方程，計(jì)算出分布相各時(shí)間點(diǎn)外推濃度對(duì)數(shù)值，然后計(jì)算得出各時(shí)間點(diǎn)的外推濃度值。以實(shí)際測(cè)得的分布相各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度值減去相應(yīng)的外推血藥濃度值，計(jì)算出各時(shí)間點(diǎn)Cr，進(jìn)一步計(jì)算出Cr的對(duì)數(shù)值（見表2）。以Cr對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)，分布相各時(shí)間點(diǎn)為橫坐標(biāo)，作XY散點(diǎn)圖（見圖5），得出方程（y＝－0.164 8x＋ 2.912 4）及相關(guān)系數(shù)（R2＝ 0.999 9），得到截距a值（2.912 4）和斜率b值（－0.164 8），再計(jì)算出 A值和α值（A＝ 10a，α＝ －2.303×b）。

表2 樣品管濃度結(jié)果

圖5 時(shí)間為橫坐標(biāo)、殘數(shù)濃度對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)做線性回歸

根據(jù)磺胺嘧啶鈉血藥濃度方程

得到磺胺嘧啶鈉在體內(nèi)總經(jīng)時(shí)方程：

1.3 參數(shù)計(jì)算

依據(jù)藥動(dòng)學(xué)公式計(jì)算磺胺嘧啶鈉藥動(dòng)學(xué)各參數(shù) C0、K21、K10、K12、Vc、T1/2α、T1/2β、CL、AUC、Vd。

2 結(jié)語(yǔ)

Excel軟件操作簡(jiǎn)單，使用方便，數(shù)據(jù)分析工作直觀，特別適合繪制曲線、計(jì)算檢測(cè)數(shù)據(jù)等，在藥動(dòng)學(xué)方程和參數(shù)計(jì)算分析中，可使用Excel軟件描繪藥-時(shí)曲線，求出方程及相關(guān)系數(shù)，使得繪圖和公式計(jì)算更為便利。但由于對(duì)Excel軟件使用不熟悉，尤其對(duì)其在藥動(dòng)學(xué)公式和參數(shù)計(jì)算方面使用不熟悉，使得很多教師因無(wú)法掌握具體方法而放棄使用。因此有必要對(duì)Excel軟件在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用方法進(jìn)行詳細(xì)介紹，使得其能在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)中得到更廣泛的推廣和使用。

[1] 張繼穩(wěn)，裴小兵.殘數(shù)法計(jì)算單室模型藥物血管外多劑量給藥的吸收和清除動(dòng)力學(xué)參數(shù)[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39（1）：34.

[2] 屠婕紅.用Excel繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2004，17（4）：367-368.

[3] 張新睿，郭鳳偉，周曉燕，等.Excel在藥學(xué)數(shù)據(jù)分析工作中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（3）：536-540.

◆醫(yī)藥快訊◆

降糖藥 Lixisenatide臨床試驗(yàn)達(dá)首要復(fù)合終末指標(biāo)

法國(guó)賽諾菲（Sanofi）公司于2015年6月6日宣布，其藥物L(fēng)ixisenatide（參考譯名：利西拉來(lái)，商品名：Lyxumia）的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（GetGoal Duo-2）達(dá)所有首要復(fù)合終末指標(biāo)，該結(jié)果已于第75屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上發(fā)布。

Lixisenatide為飲食胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)藥，用于治療2型糖尿病。GLP-1為自然產(chǎn)生的肽激素，進(jìn)食數(shù)分鐘內(nèi)釋放，可抑制胰α細(xì)胞分泌胰高血糖素并刺激胰β細(xì)胞分泌血糖依賴性胰島素。

本項(xiàng)試驗(yàn)為隨機(jī)、非盲試驗(yàn)，試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)26周，試驗(yàn)旨在對(duì)比基礎(chǔ)胰島素療法中加入 Lixisenatide、主餐時(shí)使用速效胰島素方式（basal-plus）、三餐時(shí)分次注射速效胰島素方式（basal-bolus）的作用。受試者為基礎(chǔ)胰島素控制不良的2型糖尿病患者。受試者隨機(jī)分入Lixisenatide組（Lixisenatide＋甘精胰島素＋/二甲雙胍）、basal-plus組（1日1次谷賴胰島素＋/二甲雙胍）或basal-bolus組（1日3次谷賴胰島素＋/二甲雙胍）。試驗(yàn)的首要復(fù)合終末指標(biāo)為糖化血紅蛋白（HbA1c）和體質(zhì)量變化。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，與basal-plus組相比，Lixisenatide組HbA1c平均差異為－0.05%，與basal-bolus組相比，平均差異為0.21%。Lixisenatide組在減少血糖上與basal-plus組、basal-bolus組相比非劣效，且在體質(zhì)量變化上療效優(yōu)于basal-plus組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，Lixisenatide組低血糖發(fā)生率數(shù)值上低于basal-plus組，顯著低于basal-bolus組。

試驗(yàn)中，Lixisenatide組惡心發(fā)生率更高，同時(shí)還有嘔吐、腹瀉的報(bào)道。

（來(lái)源：http://www.drugs.com）

Excel Software Application in the Experiment for Determination of Pharmacokinetic Parameters of Sulfadiazine Sodium

An Ying，Xu Bo，Ren Kuang，Wang Yanchun（School of Basic Medical Sciences of Jilin Medical College，Jilin Changchun 132013，China）

The experiments for determination of pharmacokinetic parameters have been performed in the experimental teaching of a medical function for several years.In the past drafting was made by oneself and calculated by computers therefore the process was complicated.When Excel software was used to calculate the pharmacokinetic parameters of sulfadiazine sodium，the drawing became simple and the computational efficiency was greatly improved.However up to now no definite and unified application and calculation methods were available.In this article，based on the experiment for determination of pharmacokinetic parameters of sulfadiazine sodium，a detail introduction of application and way of calculation using Excel software was made in the experimentfordetermination ofpharmacokinetic parameters， which provided a reference and help forthe experimental teaching.

Sulfadiazine Sodium；Pharmacokinetics；Experimental Teaching

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.08.014

2015-04-22）

吉林省教育科學(xué)“十二五”規(guī)劃基金資助項(xiàng)目（基金編號(hào)：GH13279）

安英，女，碩士，講師。研究方向：心血管藥理學(xué)。

王艷春，女，博士，教授。研究方向：心血管藥理學(xué)。通訊作者E-mail：329383104@qq.com