曹振華(天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津300000)

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腎去交感神經(jīng)術(shù)在頑固性高血壓治療中的應(yīng)用進(jìn)展

曹振華(天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津300000)

摘要：頑固性高血壓主要以藥物治療為主，但往往多種降壓藥物連用效果仍不滿意。目前臨床對(duì)腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓進(jìn)行了一系列開(kāi)放、多中心、非隨機(jī)臨床觀察研究，認(rèn)為對(duì)腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮引起的高血壓，尤其是多種降壓藥不能有效控制的高血壓，可考慮采用腎去交感神經(jīng)術(shù)進(jìn)行治療。2013歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)/歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)高血壓管理指南中首次提出“推薦藥物治療無(wú)效可以考慮腎去交感神經(jīng)術(shù)”。而尋找評(píng)估腎交感神經(jīng)是否過(guò)度興奮的手段及參數(shù)、評(píng)價(jià)降壓效應(yīng)是否持久是今后研究的重點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：高血壓；頑固性高血壓；腎去交感神經(jīng)術(shù)

頑固性高血壓指如果高血壓患者在接受了至少3種降壓藥物后，血壓仍高于目標(biāo)值或需要至少4種藥物才可以控制其血壓，占高血壓的5%～15%[1]。目前，對(duì)頑固性高血壓的治療一直專注于降壓藥物阻斷各種可能導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制，然而多藥聯(lián)用仍不能使部分頑固性高血壓穩(wěn)定達(dá)標(biāo)。腎去交感神經(jīng)術(shù)基本原理是通過(guò)射頻導(dǎo)管釋放能量，透過(guò)腎動(dòng)脈的內(nèi)、中膜選擇性毀壞外膜的腎交感神經(jīng)纖維，從而降低腎交感神經(jīng)活性，抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮。腎去交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓是近年來(lái)介入心臟病學(xué)領(lǐng)域最受關(guān)注的新技術(shù)之一，2013年6月14日發(fā)布的《2013歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)/歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)高血壓管理指南》[2]中首次提出“推薦藥物治療無(wú)效可以考慮腎去交感神經(jīng)術(shù)”。現(xiàn)就腎去交感神經(jīng)術(shù)在頑固性高血壓治療中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的機(jī)制

美國(guó)心臟學(xué)會(huì)2008年發(fā)表聲明[3]，頑固性高血壓指高血壓患者經(jīng)改善生活方式后，聯(lián)合服用3種不同作用機(jī)制的降壓藥物(其中1種為利尿藥)，或至少需4種藥物才能將收縮壓和舒張壓控制在目標(biāo)水平(<140/90 mmHg)，甚至無(wú)法控制在目標(biāo)水平。除此之外需排除假性頑固性高血壓，包括治療依從性差、降壓藥劑量不足、測(cè)量方法不準(zhǔn)確和白大衣高血壓(包括單純?cè)\室高血壓)。目前腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的機(jī)制仍不完全明確,主要考慮有以下幾種機(jī)制:①交感神經(jīng)過(guò)度激活在高血壓發(fā)生和維持中有至關(guān)重要的作用。腎交感神經(jīng)被認(rèn)為是交感神經(jīng)的效應(yīng)器和感應(yīng)器，其中對(duì)腎素分泌、心血管系統(tǒng)和全身交感張力的影響尤為重要。腎交感神經(jīng)傳出纖維過(guò)度激活產(chǎn)生和分泌過(guò)多的去甲腎上腺素(NE)，NE是腎神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維最重要的神經(jīng)遞質(zhì)。NE在神經(jīng)節(jié)后β腎上腺素受體介導(dǎo)下，直接誘導(dǎo)腎素從球旁顆粒細(xì)胞釋放，從而激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高。雙側(cè)腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)后，腎臟去甲腎上腺素分泌水平顯著減少，腎血流明顯增加，提示腎去交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的機(jī)制可能與阻斷腎交感傳入及傳出神經(jīng)，抑制腎素釋放，增加腎血流等有關(guān)。②腎交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)位于腎動(dòng)脈外膜的傳入神經(jīng)纖維把信號(hào)返回到中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)全身交感神經(jīng)的張力。刺激腎交感神經(jīng)時(shí)，全身交感神經(jīng)張力會(huì)明顯增強(qiáng)；而切斷背根的傳入交感神經(jīng)纖維后，全身交感神經(jīng)張力降低[4]。因此，腎傳入交感神經(jīng)信號(hào)對(duì)于調(diào)節(jié)全身交感神經(jīng)張力起重要作用。測(cè)量腓神經(jīng)中交感神經(jīng)通路顯示腎去交感神經(jīng)術(shù)術(shù)后全身交感神經(jīng)活性降低[5]。③刺激腎交感神經(jīng)可降低腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量，增加腎近球小管水鈉的重吸收，水鈉排泄減少，從而導(dǎo)致血壓升高；腎去交感神經(jīng)術(shù)后，腎近球小管對(duì)鈉、氯、重碳酸鹽、磷酸鹽和水的重吸收降低，產(chǎn)生利尿和利尿鈉排泄作用[6]，達(dá)到降壓效果。④胰島素抵抗及糖耐量異常在高血壓的發(fā)病過(guò)程中的作用不可忽視。腎去交感神經(jīng)術(shù)能改善患者糖代謝及胰島素抵抗[7]。⑤阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的腎交感神經(jīng)張力異常增加，在伴隨頑固性高血壓的患者中尤為明顯，通過(guò)治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以改善高血壓。Witkowski等[8]發(fā)現(xiàn)腎去交感神經(jīng)術(shù)可顯著改善頑固性高血壓患者的睡眠呼吸暫停程度。

2腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的臨床應(yīng)用

2013年4月25日發(fā)表的ESC共識(shí)聲明[9]列出了腎去交感神經(jīng)術(shù)篩選手段和患者術(shù)前應(yīng)遵循的標(biāo)準(zhǔn):SBP≥160 mmHg(2型糖尿病患者≥150 mmHg)；≥3種降壓藥，包括利尿劑；生活方式改變；排除繼發(fā)性高血壓；動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)排除假性高血壓(平均血壓>130 mmHg或平均日間血壓>135 mmHg)；腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(eGFR)≥45 mL·min-1·1.73 m-2；無(wú)腎動(dòng)脈狹窄、未接受過(guò)腎動(dòng)脈介入治療、無(wú)副腎動(dòng)脈。排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受腎動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)或支架植入術(shù)，腎動(dòng)脈硬化(腎動(dòng)脈狹窄>50%)，多支腎動(dòng)脈主干或腎動(dòng)脈主干直徑<4 mm或長(zhǎng)度<20 m等；eGFR<45 mL·min-1·1.73 m-2；服用降壓藥經(jīng)常出現(xiàn)不良反應(yīng)；患有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病，如血小板減少、嚴(yán)重貧血；1型糖尿?。荒挲g<18歲；妊娠等。腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的基本操作過(guò)程[10]:股動(dòng)脈穿刺，在指引導(dǎo)管下將消融導(dǎo)管送至腹主動(dòng)脈，先造影排除腎動(dòng)脈狹窄或雙支腎動(dòng)脈或其他腎動(dòng)脈畸形，隨后將消融導(dǎo)管送至腎動(dòng)脈主干遠(yuǎn)段第一分叉處作為起始點(diǎn)開(kāi)始射頻消融，在透視下由遠(yuǎn)及近緩慢旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管頂端沿動(dòng)脈壁行環(huán)形消融，射頻能量為6～8 W，每次持續(xù)2 min，消融溫度控制在45～60 ℃，隨后導(dǎo)管后撤1～2 cm再次作環(huán)形旋轉(zhuǎn)消融，直至腎動(dòng)脈開(kāi)口，取4～6個(gè)消融點(diǎn),每次消融面積為2.0 mm×2.0 mm，對(duì)側(cè)腎動(dòng)脈重復(fù)此操作過(guò)程。

Krum等[11]2009年首次采用腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓，結(jié)果經(jīng)一次去除腎交感神經(jīng)治療后患者血壓顯著降低，3 a后患者的收縮壓、舒張壓分別降低了32、17 mmHg。該結(jié)果初步奠定了這一療法治療藥物耐受性高血壓的安全性和有效性。由于該方法安全有效、創(chuàng)傷小，已成為研究頑固性高血壓治療的熱點(diǎn)。Symplicity HTN-1為一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、非隨機(jī)臨床觀察研究[12]，該研究選擇了澳大利亞、歐洲和美國(guó)的19個(gè)中心的頑固性高血壓患者153例，結(jié)果顯示頑固性高血壓患者經(jīng)腎去交感神經(jīng)術(shù)治療后，可在2 a內(nèi)維持穩(wěn)定的降壓效果。Symplicity HTN-2為一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、對(duì)照的多中心臨床研究[13]，其將入選患者隨機(jī)分為腎去交感神經(jīng)術(shù)組52例與對(duì)照組54例。結(jié)果術(shù)后6個(gè)月時(shí)腎去交感神經(jīng)術(shù)組診所血壓與基線相比下降32/12 mmHg，而對(duì)照組血壓無(wú)明顯變化(上升1/0 mmHg)；統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示最初接受腎去交感神經(jīng)術(shù)組術(shù)后1年診所血壓與基線相比下降28/10 mmHg，交叉組(隨訪6個(gè)月后,對(duì)照組中46例患者行腎去交感神經(jīng)術(shù)治療)術(shù)后1年診所血壓與基線相比下降24/10 mmHg。研究還顯示，腎去交感神經(jīng)術(shù)組在不使用β受體阻滯劑的情況下心率呈下降趨勢(shì)，脈壓也改善，1/3的患者口服降壓藥劑量減少，另有1/3的患者雖未減少口服降壓藥劑量，但血壓控制更佳。有1例患者出現(xiàn)了操作相關(guān)的股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤；1例患者術(shù)后需要減少降壓藥物；7例患者術(shù)中出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，需使用阿托品治療。術(shù)后6個(gè)月時(shí)，所有參與試驗(yàn)的患者無(wú)明顯腎功能異常、腎小球?yàn)V過(guò)率下降及血肌酐水平升高。Symplicity HTN-2結(jié)果提示收縮壓在基線為(178±18)mmHg基礎(chǔ)上下降(32±23)mmHg。Schmieder 等[14]對(duì)頑固性高血壓和Symplicity系列研究做了詳盡評(píng)論，作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照的Symplicity系列研究中存在如下問(wèn)題：①隨訪時(shí)間有限，部分隨訪患者資料不完整。②頑固性高血壓定義和處理不嚴(yán)格。特別是高血壓處理未做到最佳治療，Symplicity HTN-1和HTN-2醛固酮拮抗劑的使用率僅分別為22%、17%，而頑固性高血壓強(qiáng)烈推薦使用醛固酮拮抗劑。③繼發(fā)性高血壓的診斷缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程。④以診室血壓作為觀察項(xiàng)目易產(chǎn)生偏倚和測(cè)量誤差。⑤患者用藥依從性差可能嚴(yán)重影響觀察結(jié)果的判斷。⑥對(duì)于Symplicity導(dǎo)管的安全性筆者認(rèn)為缺少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，僅有的4年前試驗(yàn)豬的腎去交感神經(jīng)術(shù)數(shù)據(jù)顯示腎動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜和外膜有10%～25%呈纖維化。

2014年Bhatt等[15]對(duì)Symplicity系列研究做了改進(jìn)，進(jìn)行了多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的Symplicity HTN-3研究，樣本530余例。對(duì)照組僅接受腎動(dòng)脈造影檢查，治療組使用Symplicity消融導(dǎo)管系統(tǒng)接受腎去交感神經(jīng)術(shù)治療。研究結(jié)果顯示，Symplicity 消融導(dǎo)管系統(tǒng)治療頑固性高血壓安全性良好，但未達(dá)到預(yù)期的主要臨床終點(diǎn)(即患者術(shù)后6個(gè)月診室收縮壓較基線的變化)。結(jié)果陰性的原因可能：①腎去交感神經(jīng)術(shù)概念無(wú)效；②使用介入治療設(shè)備不當(dāng)；③病例入選標(biāo)準(zhǔn)無(wú)效；④腎去交感神經(jīng)術(shù)操作技術(shù)失敗。在未獲得更多研究和具體分析結(jié)果前不能確定原因。目前這項(xiàng)技術(shù)在未獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以前，不應(yīng)在臨床推廣使用，而是要開(kāi)展規(guī)范化、科學(xué)化的臨床研究，確保結(jié)果的科學(xué)性和可信性。但不能因?yàn)檠芯拷Y(jié)果陰性就否定這項(xiàng)技術(shù)。參加研究的多數(shù)醫(yī)院并無(wú)腎去交感神經(jīng)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，這也是該研究結(jié)果遭到質(zhì)疑的原因之一。

3腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的局限性

腎去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓有一定的局限性：①腎去交感神經(jīng)術(shù)確切的降壓機(jī)制還不完全明確。腎去交感神經(jīng)術(shù)只是阻斷腎交感神經(jīng)的支配，對(duì)于引起并維持血壓升高的其他機(jī)制并無(wú)治療作用。消融腎動(dòng)脈全壁層可控制全身血壓的調(diào)控有待于動(dòng)物試驗(yàn)研究的證實(shí)。腎去交感神經(jīng)術(shù)主要適用于腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮引起的高血壓，尤其是多種降壓藥不能有效控制的高血壓，但不可能徹底治愈高血壓。如果患者不存在腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮，則對(duì)該技術(shù)完全無(wú)反應(yīng)[16]。②頑固性高血壓是否與腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮相關(guān)需術(shù)前評(píng)估。需要更客觀的手段評(píng)估腎交感神經(jīng)是否過(guò)度興奮。目前尚缺乏手段去評(píng)估其他反饋機(jī)制的代償程度，這些反饋機(jī)制在腎去交感神經(jīng)術(shù)術(shù)后的調(diào)節(jié)作用是未來(lái)研究的重點(diǎn)。③腎去交感神經(jīng)術(shù)成功與否目前仍缺乏相關(guān)參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)。術(shù)前如何確定對(duì)腎去交感神經(jīng)術(shù)治療無(wú)應(yīng)答者，也需要進(jìn)一步研究；缺乏腎去交感神經(jīng)術(shù)對(duì)心腦血管疾病死亡和全因病死率產(chǎn)生影響的研究，其治療作用有待證實(shí)。④腎去交感神經(jīng)術(shù)的降壓效應(yīng)是否持久仍不確定。⑤腎去交感神經(jīng)術(shù)的長(zhǎng)期安全性有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。腎去交感神經(jīng)術(shù)射頻可造成動(dòng)脈壁損傷，出現(xiàn)腎動(dòng)脈介入相關(guān)并發(fā)癥，如夾層、穿孔、狹窄及閉塞等。⑥腎去交感神經(jīng)術(shù)介入治療的器械尚存在不足[17]。

藥物治療仍是高血壓治療的基礎(chǔ)，目前感神經(jīng)過(guò)度激活是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制之一。腎去交感神經(jīng)術(shù)仍處于臨床研究階段，目前在高血壓領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在很大爭(zhēng)議，盡管Symplicity-3研究未獲得陽(yáng)性結(jié)果，并不能以單個(gè)小規(guī)模臨床研究完全否定其有效性，腎去交感神經(jīng)術(shù)作為新的治療手段，存在手術(shù)創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、安全有效及并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，其手術(shù)方法尚未統(tǒng)一，規(guī)范的手術(shù)方法可能在高血壓、心功能不全、2型糖尿病、心房顫動(dòng)等方面有積極作用，期待開(kāi)展更多的大規(guī)模臨床研究證實(shí)。尋找評(píng)估腎交感神經(jīng)是否過(guò)度興奮的手段及參數(shù)、評(píng)價(jià)降壓效應(yīng)是否持久是今后研究的重點(diǎn)。

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(收稿日期：2014-09-06)

中圖分類號(hào)：R544.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)03-0089-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.036