貫葉連翹治療抑郁癥的藥理機制及臨床應用和市場調(diào)研

安泳潼 劉力 趙亞紅*

（上海醫(yī)藥集團有限公司中央研究院 上海 201203）

摘 要抑郁癥為常見精神疾病，近年來其診斷和治療取得長足進步。天然抗抑郁藥物的研究與開發(fā)成為新熱點，貫葉連翹制劑為其中代表藥物。本文對貫葉連翹治療抑郁癥的藥效機制、上市品種的臨床療效和不良反應、市場銷售以及在研品種的進展情況作一綜述。

關(guān)鍵詞抑郁癥 貫葉連翹 藥效機制 臨床研究 市場銷售

Pharmacological mechanism of St. John’s wort for the treatment of depression and its clinical application and sales

AN Yongtong, LIU Li, ZHAO Yahong*

(Central Research Institute, Shanghai Pharmaceutical Holding Co. Ltd., Shanghai 201203, China)

ABSTRACTDepression is a kind of common mental disease and great progress has been made in its diagnosis and treatment in recent years. The research and development of natural antidepressant drugs become the new hot spots and St John’s wort is one of the representatives. This review introduces the pharmacological mechanism of St John’s wort, the clinical application and market sales of listed varieties and the progress of varieties in development.

KEY WORDSdepression; St John’s wort; pharmacological mechanism; clinical application; market sales

抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病，發(fā)病率逐年攀升。既往臨床治療中超過30% 的患者對多種抗抑郁藥物治療無效，形成“難治性抑郁障礙”，久治不愈可能導致患者社會功能嚴重下降，致殘風險增高[1-2]。預計到2020年，可能成為僅次于心臟病的第二大負擔疾病[3-4]。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物按發(fā)現(xiàn)時間先后，包括單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類藥物、四環(huán)類藥物，由于其不良反應較多，臨床使用有局限性[5]。第三代抗抑郁藥物的問世，曾創(chuàng)造了有效率高達80%的奇跡，但仍然存在不良反應大、藥價昂貴、部分患者治療無效等不盡人意之處[6]。20世紀90年代天然抗抑郁藥物的研究與開發(fā)成為了新的熱點和發(fā)展趨勢，較大地提高了抑郁癥患者的生活質(zhì)量[7]。貫葉連翹（圣約翰草提取物）制劑即為其中的代表藥物，也是近年來最暢銷的抗抑郁藥之一，本文就貫葉連翹藥效機制、已上市品種的臨床與市場情況以及在研品種進展情況進行綜述。

1 貫葉連翹治療抑郁癥的藥理作用及機制研究

貫葉連翹主要生物活性成分包括：①苯并二蒽酮類，如金絲桃素、偽金絲桃素等；② 黃酮類化合物，包括槲皮素、金絲桃苷、蘆丁、阿曼托黃素等；③間苯三酚類，如貫葉金絲桃素、加貫葉金絲桃素等；④其他成分，包括揮發(fā)油類、香豆素類、原花青素等[8]。研究表明，貫葉連翹有抗抑郁、抗病毒、抗腫瘤、抗菌等多種藥理作用，多種功效與其多樣生物活性成分密不可分[9-10]。

貫葉連翹提取物能抑制 5-羥色胺(5-HT) 、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素( NE) 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，其對各種受體的親和力大致相同。其他的一些體外結(jié)合試驗證實，由于貫葉連翹與腺苷、γ-氨基丁酸A （GABAA）、γ-氨基丁酸B（GABAB）和谷氨酸受體的高親和力，因此能夠抑制5-HT、DA、NE、GABA和L-

與現(xiàn)有的抗抑郁藥不同，貫葉連翹通過增加細胞內(nèi)Na+濃度來抑制5-HT、DA、NE、GABA和谷氨酸的再攝取，是一種非競爭性的抑制機制。其中成分貫葉金絲桃素的活性約為金絲桃素的50倍，與偽金絲桃素活性相當。其代謝產(chǎn)物甲基貫葉金絲桃素對皮層、海馬和紋狀體等處的突觸體攝取受體的抑制作用更強。提取物中的黃酮及山酮也可顯著抑制單胺氧化酶A（MAO-A）活性和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用，從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的過多破壞。另外，其廣泛的抑制譜也是其他抗抑郁藥所不具備的[13-14]。

2 貫葉連翹上市品種的臨床研究

2.1 臨床療效肯定

2000年8月，原國家藥品監(jiān)督管理局批準了德國威瑪舒培博士大藥廠的貫葉連翹片劑（商品名：路優(yōu)泰）進入中國。

美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫可以查到關(guān)于貫葉連翹的36條臨床試驗數(shù)據(jù)，其中有15條是與抑郁癥、社交恐懼癥及強迫癥等精神疾病相關(guān)的。多項試驗為Ⅲ期臨床試驗，可以預見貫葉連翹在中輕度抑郁癥治療方面確有良好的治療作用。

調(diào)研CNKI、維普、sciencedirect等數(shù)據(jù)庫近百篇文獻，大量動物實驗及臨床試驗均已經(jīng)證實貫葉連翹治療抑郁癥的有效性和安全性。

貫葉連翹療效的評價方法采用SDS自評量表、HAMD抑郁量表、改良Barthel指數(shù)(MBI)、觀察患者治療前后抑郁狀態(tài)、日常生活活動能力變化情況等。

研究發(fā)現(xiàn)，其對長期、重度抑郁癥患者療效不佳，但適用于治療輕中度抑郁癥患者，其療效與第一代抗抑郁藥（TCAS）和第二代抗抑郁藥（SSRIS）基本相同。臨床給藥劑量應在300 mg/d以上。其療效明顯優(yōu)于安慰劑，作用顯著，與SSRIS相當，總體有效率均達到70%以上。

鰻魚骨是一種廉價的可再生資源, 從鰻魚骨中提取復合氨基酸有較大的經(jīng)濟價值。產(chǎn)品中蛋白質(zhì)含量可達27.5%～35%左右，鈣的含量也非常高，并且是生物鈣，有利人體的吸收。產(chǎn)品可以作為食品鮮味劑原料，也可以作為高級醬油原料，含多種氨基酸，特別是鮮味氨基酸含量高，且鈣含量非常高，適合制作中老年人的強化鈣、兒童的調(diào)味品基料，例如兒童強化醬油、中老年強化醬油、強化鮮味粉、鮮味湯料、鰻魚精等產(chǎn)品。

其對多種疾病，如糖尿病、心臟病、冠脈綜合征、偏頭痛、甲亢、脊髓損傷等引起的抑郁癥均有顯著療效。治療腦卒中后抑郁、廣泛性焦慮、老年抑郁、女性更年期及產(chǎn)后抑郁、精神分裂癥后焦慮等多種抑郁癥的療效與氟西汀、多慮平、萬拉法新、帕羅西汀、米氮平、多塞平、舍曲林、丁螺環(huán)酮和西酞普蘭等的療效基本相當。與上述西藥相比，差異主要體現(xiàn)在貫葉連翹起效時間（11 d）會比米氮平（4 d）慢1周左右；與帕羅西汀、丁螺環(huán)酮、西酞普蘭、多慮平和多塞平相比，貫葉連翹不良反應較少，安全性更高。

部分臨床研究報告顯示，在貫葉連翹與氟西汀治療輕中度抑郁癥多中心隨機雙盲對照研究中，貫葉連翹有效率為83%，氟西汀為85%，兩者在有效性和不良反應方面均無統(tǒng)計學差異[15]；在貫葉連翹與百憂解治療腦損傷后抑郁癥臨床對照研究中，有效率接近；通過對腦卒中后抑郁患者治療前后HAMD和MBI評分比較，貫葉連翹療效確切，安全性高[16]；貫葉連翹可改善腸易激綜合征患者的心理狀況及自主神經(jīng)的反應性，安全可靠[17]；由于抑郁會增加心血管疾病患者的病死率，貫葉連翹抗高血壓伴抑郁效果與帕羅西汀相當，有效率分別為94% 和91%，且貫葉連翹不良反應小，安全性更高，隨時間延長，治愈率可逐漸升高[18]。

貫葉連翹對青少年、老年等不同年齡群體的抗抑郁效果均較顯著。其用藥安全，推薦劑量下比TCAS、SSRIS不良反應小，如口干、惡心、頭暈等均較輕微，患者可耐受。

2.2 不良反應及藥物相互作用

綜合病理報告、臨床試驗、上市后監(jiān)測以及藥物監(jiān)控信息，貫葉連翹的耐受性較好，不良反應的發(fā)生率與安慰劑相近, 主要不良反應為胃腸道反應(0.6%) 、過敏反應(0.5%) 、乏力(0.4% )。其中, 過敏反應包括皮疹和皮膚光敏反應。貫葉連翹與氟西汀長期合用可能會造成5-HT受體過度刺激引起的5-HT綜合征，但發(fā)生率極低。

由于其對CYP450 同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6 沒有影響，因此藥物相互作用少，如治療高血壓、甲亢、消化道疾病和慢性前列腺炎等藥物均可與貫葉連翹合用，尚無證據(jù)表明它們之間存在相互作用，可與大

多數(shù)藥物聯(lián)用，安全性高。

查詢美國FDA數(shù)據(jù)庫，可知貫葉連翹不僅增強CYP3A4 活性, 還可明顯促進P-糖蛋白的表達, 從而促進抗凝藥（華法令）、抗病毒藥（indinavir）和口服避孕藥（炔雌醇）等藥物代謝，降低這些藥物的藥效。

綜上所述，貫葉連翹在治療多種中輕度抑郁癥方面療效與常用的化學藥相當，且不良反應小，未見嚴重的臨床不良反應報道。

3 貫葉連翹上市品種市場銷售情況

IMSHealth的數(shù)據(jù)顯示，由于抗抑郁新產(chǎn)品的上市，全球7大抗抑郁藥市場份額將由2010年的119億美元上升到2020年的140億美元。全球范圍內(nèi)貫葉連翹近5年銷售額為：2009年15 498 499美元，2010年14 927 077美元，2011年15 650 156美元，2012年13 028 951美元，2013年12 736 667美元。

立足于國內(nèi)，我國抑郁癥患者逐年增加，抗抑郁藥物市場潛力巨大，從2005年到2013年，抗抑郁藥的銷售額平穩(wěn)增長，市場前景廣闊。根據(jù)中康資迅CMH監(jiān)測，2013年中國醫(yī)院抗抑郁用藥市場規(guī)模達到38.49億元。

與進口藥路優(yōu)泰源于單味藥相比，國產(chǎn)舒肝解郁膠囊是由貫葉連翹和刺五加組成的中藥復方制劑。刺五加葉片中含37.25%的槲皮素及相關(guān)的黃酮苷類化合物，具有抗疲勞和抗應激作用，并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，對神經(jīng)細胞缺血損傷有顯著的保護作用，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，是治療抑郁癥的輔助藥物。二藥配伍，療效較好[19-20]。舒肝解郁膠囊于2008年10月被原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于輕、中度單相抑郁癥屬肝郁脾虛證者。近幾年銷售數(shù)據(jù)：2010年1 585萬元，2011年3 582萬元，2012年8 346萬元，2013年更是達到1.04億元。中康資迅CMH監(jiān)測，2013年中國醫(yī)院抗抑郁用藥10強中，舒肝解郁膠囊排名第9。

通過查閱文獻綜合對比，兩者在治療抑郁癥時療效、安全性差異無統(tǒng)計學意義[21]。但貫葉連翹近年來市場占有率增長減緩的原因可能是：生產(chǎn)廠家較為單一；非醫(yī)保藥物；市場推廣力度不夠等。而舒肝解郁膠囊治療費用更低，價格更易被接受。另外，復方制劑比單味藥可能更易被認可，適用人群更廣，這些可能是舒肝解郁膠囊銷售增長勢頭連年凸顯的原因。

4 貫葉連翹在研品種進展情況

其他在研同類產(chǎn)品主要有以下兩個品種：北大維信的貫葉連翹提取物及其制劑金玉康膠囊，2012年3月金玉康完成臨床試驗，申報生產(chǎn)，目前正在國家藥品審評中心接受技術(shù)審評。武漢健民抗抑郁新藥開郁寧片及其原料藥貫葉金絲桃總黃酮于2013年11月20日結(jié)束階段審評，審評結(jié)論未知。武漢健民、北大維信兩廠家早期均在《中草藥》、《醫(yī)藥導報》上發(fā)表相關(guān)文章以及通過中藥制劑研討會等形式進行交流宣傳。

5 結(jié)語

化學藥物雖然治療效果顯著，但其缺點也日益凸顯，如抗抑郁譜窄，不良反應大、易復發(fā)等。目前我國的抑郁癥患者以輕中度為主，對化學合成藥物存在抵觸心理，造成了患者治療依從性差，脫落率高等局面。中醫(yī)學認為，抑郁主要是由情志不暢、臟器郁積而引起五臟氣機失調(diào)，從而出現(xiàn)各種精神癥狀。對其進行治療的關(guān)鍵在于滋陰補腎、疏肝解郁以及鎮(zhèn)靜安神[22]。應用植物提取物及中成藥治療有其獨特優(yōu)勢，貫葉連翹療效確切，符合我國大多數(shù)抑郁癥患者藥物治療的心理需要。貫葉連翹提取物及其制劑在我國屬于中藥5類藥物，是當前的熱門品類。國內(nèi)關(guān)注這一藥物的企業(yè)較多，而貫葉連翹提取物其制備方法及藥物組合物的中國專利已被授權(quán)。面對眾多藥品專利期滿的有利時機，加強對植物中成藥制劑的開發(fā)，可以在天然藥物中開發(fā)出另一番新天地，這是值得醫(yī)藥研究機構(gòu)和藥企重點研究的課題。

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收稿日期：（2014-12-19）

通訊作者：*趙亞紅，女，研究員。從事藥理學研究。E-mail: sphsubmit@163.com

文章編號：1006-1533(2015)09-0035-03

文獻標識碼：A

中圖分類號：R285; R282.71