韓鴻雁 李曉兵 張 博 邵 云 王懷濤 許春偉 張鳳霞

多中心型Castleman病2例臨床病理分析

韓鴻雁 李曉兵 張 博 邵 云 王懷濤 許春偉 張鳳霞

目的探討多中心型Castleman病的臨床病理學(xué)特點及診斷要點。方法對2例多中心型Castleman病的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)對其診斷及鑒別診斷進(jìn)行探討。結(jié)果2例多中心型Castleman病患者均為透明血管型。免疫組化無特征性改變；EBER原位雜交示2例透明血管型Castleman病均陽性。2例中有1例具有完整隨訪資料，隨訪結(jié)果為手術(shù)切除后痊愈，未復(fù)發(fā)。結(jié)論多中心型Castleman病，臨床少見，因此缺乏對其認(rèn)識，從而易與其他疾病混淆導(dǎo)致誤診。提高對多中心型Castleman病的認(rèn)識，對避免誤診是至關(guān)重要的。

Castleman?。欢嘀行模慌R床病理學(xué)；診斷與鑒別診斷

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1750～1752)

Castleman病(castleman's disease,CD)又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結(jié)增生癥，是1種病因未明的慢性淋巴組織增生性疾病。1956年由Castleman等[1]首次以獨(dú)立疾病報道[1]。臨床上將CD分為2種類型：單中心型(unicentric CD，UCD)和多中心型(multicentric CD,MCD)。為了提高對本病的認(rèn)識，我們所獲軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院病理科診斷為MCD的病例并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討MCD的臨床病理學(xué)特點、診斷與鑒別診斷要點及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料

收集軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院病理科收治并確診的2例MCD的臨床、影像學(xué)和病理資料，對2例患者進(jìn)行隨訪。例1，患者男性，63歲，以血小板減少收入院，入院后發(fā)現(xiàn)全身淺表淋巴結(jié)腫大。例2，患者男性，44歲，發(fā)熱伴全血細(xì)胞減少和全身淺表淋巴結(jié)腫大4周 ；雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)腫大，心肺腹未見異常；EBV+，PET-CT示淋巴結(jié)代謝活性SUVmax 2.5～5.4。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。所用試劑一抗包括BCL-2、BCL-6、CD20、CD21、CD79a、Ki-67、CD138、CD38、Kappa、Lambda、MUM-1、CD10和CD34，抗體及檢測試劑盒均購自北京中杉金橋公司。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 EB病毒檢測

2例MCD組織均行EB病毒小分子RNA(EBER)原位雜交檢測，探針及原位雜交試劑盒購自泰普生物科學(xué)(中國)有限公司。

1.4 結(jié)果判斷

若抗體以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性，計數(shù)10個高倍鏡視野的陽性細(xì)胞數(shù)，取平均值。按陽性細(xì)胞數(shù)占生發(fā)中心細(xì)胞的比例分為：<5%為(-)，5%～25%為(﹢)，26%～50%(﹢﹢)，>50%為(﹢﹢﹢)。若陽性表達(dá)為細(xì)胞膜著色，采用定性判斷，陽性為≥15%的生發(fā)中心細(xì)胞出現(xiàn)定位清晰的棕黃色顆粒狀，<15%為陰性，呈濾泡樣或點狀分布。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

例1(頸部淋巴結(jié))送檢灰褐色組織一塊，大小3.0 cm×2.0 cm×0.8 cm，切面灰白色，質(zhì)中。例2(右腋窩淋巴結(jié))灰黃灰紅色組織1塊，大小4.0 cm×3.5 cm×0.8 cm，切面灰白色，局灶灰紅色，質(zhì)中，全包。

2.2 鏡檢

2例MCD鏡下均為透明血管型。組織學(xué)特點為淋巴濾泡增生，生發(fā)中心萎縮，濾泡間毛細(xì)血管管壁增厚伴玻璃樣變性，并穿入濾泡中心，外套層小淋巴細(xì)胞層次增多常呈同心圓狀排列，形成“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)。

2.3 免疫組化結(jié)果

染色結(jié)果共性：BCL-6、CD10、Lambda(-)，Ki-67增殖指數(shù)均約30%，BCL-2、CD20、CD21、CD79a、CD38、CD138、MUM-1、CD34和Kappa(+)。

2.4 EB病毒檢測結(jié)果

2例MCD均顯示EBER-ISH(+)，陽性信號位于細(xì)胞核，大部分位于淋巴濾泡生發(fā)中心，部分濾泡間區(qū)可見陽性細(xì)胞。

2.5 病理診斷與隨訪結(jié)果

Castleman病，透明血管型。例1失訪，例2自2012年11月治療后隨訪至今，術(shù)后痊愈，未復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 概述和流行病學(xué)特點

Castleman病是1種病因未明的淋巴組織增生性疾病。根據(jù)患者淋巴結(jié)受累程度不同，分為單一淋巴結(jié)受累的UCD和多個淋巴結(jié)同時受累的MCD。該病發(fā)生無年齡、性別之分，UCD發(fā)病高峰為40～50歲，MCD為60～70歲[1]。不同的類型，其發(fā)展方式和治療方法也不同。

3.2 臨床表現(xiàn)

根據(jù)報道，這種疾病常發(fā)生于縱隔(65%)、頸部(16%)、腹部(12%)、腋窩(3%)[2]。在臨床癥狀上，就UCD而言淋巴結(jié)腫大通常僅局限于某一特定區(qū)域，除局部壓迫外，其他癥狀較少見。MCD全身癥狀較為常見，有多部位淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，可伴有乏力、盜汗、乏力、食欲不振、體重減輕、肝脾腫大等。實驗室檢查異常情況包括：血小板減少、血沉加快、貧血、白細(xì)胞增多、漿細(xì)胞比例增高等[3]。約15%MCD患者伴發(fā)POEM綜合征(包括多發(fā)性神經(jīng)病、臟器肥大、內(nèi)分泌疾病、單克隆丙種球蛋白、皮膚病變)。重癥MCD甚至可以發(fā)展為全血細(xì)胞減少癥、多器官衰竭和淋巴瘤等[4]本組2例均以血液檢查異常和全身淺表淋巴結(jié)腫大就診。

3.3 病理組織學(xué)特點

Castleman病多發(fā)于淋巴結(jié)所在的部位，但也可發(fā)生于正常時不存在淋巴組織的部位。大體標(biāo)本直徑可達(dá)15 cm以上，多呈圓形，與周圍組織界限清楚，切面呈灰白到灰紅色，實性，質(zhì)中或質(zhì)軟。不同類型的Castleman病具有不同的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變，UCD主要包括透明血管型(HV)和漿細(xì)胞型(PC)；MCD主要是少數(shù)情況下顯示漿母細(xì)胞性的漿細(xì)胞型。透明血管型鏡下可見外套細(xì)胞增生并呈同心層狀(洋蔥皮樣)圍繞一個或多個退行性轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心，生發(fā)中心血管化，并常可見單個穿入的血管(棒棒糖樣)。MCD免疫組化缺乏特征性[5]。

本組2例均為透明血管型MCD。免疫組化染色均顯示淋巴濾泡生發(fā)中心BCL-6和CD10均陰性，Ki-67表達(dá)減少，這些變化均與鏡下所見淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡增生性改變不一致，是否為CD患者免疫功能異常的反映，及其在CD發(fā)病機(jī)理上起到何種作用仍需進(jìn)一步深入研究；EB病毒檢測顯示2例透明血管型MCD均呈EBER-ISH陽性，陽性細(xì)胞大部分位于淋巴濾泡生發(fā)中心。

3.4 診斷與鑒別診斷

Frizzera 于1988 年提出 MCD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:①具有特征性的增生性組織病理改變。②顯著淋巴結(jié)腫大并累及多處外周淋巴結(jié)。③多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。④排除已知可能的病因。2例患者均符合 MCD的診斷。在臨床病理診斷實踐中，經(jīng)常因其形態(tài)變異程度寬泛，鑒別診斷方法有限而導(dǎo)致組織學(xué)診斷困難，尤其難與惡性淋巴瘤或其他類型淋巴組織增生性疾病鑒別。①反應(yīng)性淋巴組織增生：淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)存在，增生的濾泡大小及形態(tài)不一，生發(fā)中心分為明區(qū)和暗區(qū)，吞噬現(xiàn)象明顯，缺乏CD典型的組織形態(tài)學(xué)特征。②濾泡性淋巴瘤：濾泡大小較一致，呈背靠背密集排列，濾泡由不同比列的中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成，腫瘤性濾泡無生發(fā)中心及套區(qū)、邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)，增生的腫瘤細(xì)胞無同心圓樣排列，BCL-2、CD10均陽性?；蛑嘏欧治鰧D的鑒別診斷有一定幫助，Ig和(或)TCR基因發(fā)生克隆性重排提示單克隆性增生具有惡性轉(zhuǎn)化趨勢和潛能，對推測預(yù)后有一定意義[7]?？傊?，鑒別診斷需結(jié)合臨床、病理形態(tài)學(xué)、免疫表型和基因重排結(jié)果綜合考慮分析。

3.5 病因與發(fā)病機(jī)制

MCD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與病毒感染如HHV-8、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常如IL-6表達(dá)增加及血管增生等有關(guān)。①HHV-8：HHV-8是1種人類嗜淋巴組織病毒，與Kaposi肉瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，也被認(rèn)為是Kaposi肉瘤相關(guān)疾病病毒(kaposi′ sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)。Casper等[8]研究顯示，30%～100%的CD(包括HIV陰性和陽性的UCD/MCD)與HHV-8感染相關(guān)。②IL-6:IL-6是強(qiáng)有力的B細(xì)胞分泌刺激因子，也是導(dǎo)致CD發(fā)生發(fā)展的重要細(xì)胞因子，其過度表達(dá)可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)類MCD綜合征。研究顯示，CD患者血清、淋巴結(jié)生發(fā)中心的B細(xì)胞及部分濾泡樹突狀細(xì)胞中IL-6表達(dá)增加，血清IL-6水平與全身癥狀呈正相關(guān)，經(jīng)治療后血清IL-6水平下降，全身癥狀好轉(zhuǎn)[9]。對于HHV-8感染者，復(fù)制中的HHV-8病毒可以編碼病毒源IL-6(Viral IL-6,vIL-6),與人源IL-6(human IL-6,hIL-6)存在25%同源性，正常狀態(tài)下hIL-6可經(jīng)內(nèi)源性Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活轉(zhuǎn)錄信號vIL-6，通過共受體激活這條信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)疾病發(fā)生；vIL-6還具有刺激B細(xì)胞增長和抗凋亡作用，并可誘導(dǎo)hIL-6產(chǎn)生；此外，還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成[10]。vIL-6表達(dá)是HHV-8病毒的獨(dú)特現(xiàn)象，也是MCD的突出特點。③其他：EB病毒感染以及血管生成等因素尚存爭議。目前多數(shù)研究傾向于EB病毒可能不是CD的病因，而是1種伴發(fā)感染；CD患者體內(nèi)VEGF受體表達(dá)增加、血管增生并不能解釋疾病發(fā)生和臨床表現(xiàn)的全貌，可能只是CD發(fā)病過程中的一個階段[8]。

3.6 治療及預(yù)后

MCD侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生惡變或轉(zhuǎn)化為淋巴瘤，治療較復(fù)雜，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。若病變侵襲范圍較小，也可考慮手術(shù)切除腫塊，輔以化療或放療；若病變侵及范圍廣泛，則選擇化療或局部放療，預(yù)后較差[11]。MCD單用干擾素α也可取得明顯療效。MCD 在聯(lián)合化療基礎(chǔ)上可加用 Anti-CD20 McAb(rituximan),臨床反應(yīng)良好。此外，近年來免疫調(diào)節(jié)劑已開始用于CD的治療。對于復(fù)發(fā)及難治性患者可選擇造血干細(xì)胞移植[12]。

由于多中心型Castleman病罕見，臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師需提高對該病的認(rèn)識，避免誤診。

[1] Castleman B,Iverson L,Menendez V P.Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma〔J〕.Cancer,1956,9(4):822-830.

[2] Bucher P,Chassot G,Zufferey G,et al.Surgical management of abdominal and retroperitoneal Castleman's disease〔J〕.World J Surg Oncol,2005,3:33.

[3] Maslovsky I,Uriev L,Lugassy G.The heterogeneity of Castleman disease:report of five cases and review of the literature〔J〕.Am J Med Sci,2000,320(4):292-295.

[4] 趙志敏,王 彥,劉志林.多中心型Castleman病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)〔J〕.中國藥物與臨床,2013,13(8):1089-1091.

[5] 肖 欣,馮 菲,何妙俠,等.腹部Castleman病13例臨床病理特點、診斷與鑒別診斷分析〔J〕.診斷病理學(xué)雜志,2014,21(3):129-133.

[6] Frizzera G.Castleman's disease and related disorders〔J〕.Semin Diag Pathol,1988,5:346-364.

[7] 王 琳,應(yīng)建明,薛麗燕,等.Castleman病基因重排分析及其在鑒別診斷中的應(yīng)用〔J〕.診斷病理學(xué)雜志,2013,20(7):397-400.

[8] Casper C.The aetiology and management of Castleman disease at 50 years:translating pathophysiology to patient care〔J〕.Br J Haematol,2005,129(1):3-17.

[9] Nishimoto N,Kishimoto T.Interleukin 6:from bench to bedside〔J〕.Nat Clin Pract Rheumatol,2006,2(11):619-626.

[10] Menke D M,Chadbum A,Cesarman E,et al.Analysis of the human herpesvirus 8 (HHV-8) genome and HHV-8 vIL-6 expression in archival cases of castleman disease at low risk for HIV infection〔J〕.Am J Clin Pathol,2002,117(2):268-275.

[11] 陳 菲,張慶慶,陸東輝,等.4例面頸部Castleman病的臨床病理分析〔J〕.華西口腔醫(yī)學(xué)雜志,2013,31(01):96-98.

[12] Tal Y,Haber G,Cohen M J,et al.Autologous stem cell tr- ansplantation in a rare multicentric Castleman disease of the plasma cell variant〔J〕.Int J Hematol,2011,93(5):677-680.

(編輯：吳小紅)

Clinicopathological Analysis of 2 Cases of Multicentric Castleman's Disease

HANHongyan,LIXiaobing,ZHANGBo,etal.

Objective To explore the clinicopathological characteristics and diagnostic criteria of multicentric Castleman's disease(CD).Methods Clinicopathological data of 2 cases of multicentric CD were retrospectively studied,its diagnosis and differential diagnosis were explored combined with literatures.Results 2 cases of multicentric CD were hayline vascular type.Immunhistochemical results had not specific change;EBER-ISH showed positive signal in 2 hayline vascular cases.1 case had complete follow-up data,which were healed by surgical resection without recurrence.Conclusion Multicentric CD is very rare and lack of awareness，it is easily confused with other diseases and leads to misdiagnosis.It is essential to avoid misdiagnosis by raising awareness.

Castleman's disease (CD);Multicenter;Clinical pathology;Diagnosis and differential diagnosis

225500 江蘇省泰州市第二人民醫(yī)院(韓鴻雁)；100071 北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院(李曉兵，張 博，邵 云，王懷濤，許春偉，張鳳霞)

李曉兵

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.051

R733.4

A

1001-5930(2015)11-1750-03

2014-12-04

2015-05-11)

TaizhouSecondPeople'sHospital,Taizhou,225500