柳慧敏，那宇，高月花(安徽醫(yī)科大學解放軍306臨床學院，北京100101)

急性腎損傷預后標記物的研究進展

柳慧敏，那宇，高月花
(安徽醫(yī)科大學解放軍306臨床學院，北京100101)

摘要:許多新型生物標記物可早期預測急性腎損傷，其中中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白的研究最為深入，且預測價值最高;其次是腎損傷因子1和胱蛋白酶抑制物C，后者已應用于臨床;肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、IL-18及N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶等研究較少且預測價值相對較弱，但這些生物標記物是否可以預測急性腎損傷預后的研究較少。

關(guān)鍵詞:腎臟疾病;腎損傷;中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白;白細胞介素18;腎損傷因子1;胱蛋白酶抑制物C;肝型脂肪酸結(jié)合蛋白; N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶

急性腎損傷(AKI)是一組常見的以急性腎功能減退為特征的臨床綜合征，具有發(fā)病率和病死率高、透析風險大、知曉率低等特點［1］。2012年KDIGO指南對急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)的診斷及分級標準進行了修訂。以往對AKI的早期診斷及預后判斷主要依靠血肌酐和尿量，但其有一定的滯后性。近幾十年各種AKI生物標記物的診斷和預后價值逐漸成為研究熱點。其中研究較為深入的生物標記物包括中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、IL-18、腎損傷因子1(KIM-1)、胱蛋白酶抑制物C(CysC)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等。大量研究表明，這些生物標記物均可較血肌酐提前24～48 h預測AKI的發(fā)生［1］，為AKI的早期診斷和治療提供可能。現(xiàn)將AKI預后標記物的研究進展綜述如下。

1　NGAL

NGAL是脂質(zhì)運載蛋白超家族的一員，最早于1989年由Allen等從人的中性粒細胞中發(fā)現(xiàn)，相對分子量為25 KD，共價結(jié)合在中性粒細胞明膠酶上，可在人體的一些組織包括腎臟、支氣管、肺、胃腸道等低水平表達［2］。NGAL主要由腎臟代謝，清除半衰期為10～20 min，由遠端小管和集合管產(chǎn)生后，經(jīng)腎小球濾過，經(jīng)近端小管重吸收。NGAL是腎臟局部缺血損傷后最重要的上調(diào)基因之一，與腎小管上皮細胞受損關(guān)系密切，各種原因致腎小管功能受損時會引起NGAL重吸收障礙，導致血和尿NGAL水平升高。NGAL被認為是預測各種原因并發(fā)AKI時最早出現(xiàn)異常的生物標記物［3］。有研究［4］表明，成人心臟術(shù)后2 h血和尿NGAL均是預測患者發(fā)生AKI強烈的獨立預測因子，預測心臟術(shù)后發(fā)生AKI 的AUC分別為0.96、0.95，當取截斷值分別為150 ng/mL、100 μg/L時，敏感性和特異性分別為0.84、0.82及0.94、0.90。Renhua等［5］在一項前瞻性研究中共納入103例AKI住院患者，結(jié)果表明尿NGAL預測AKI患者需要行腎臟替代治療(RRT)治療、28 d內(nèi)死亡和腎功能恢復的AUC分別為0.775、0.723及0、655，而血CysC(sCysC)和尿IL-18預測AKI患者28天病死率方面僅限于邊緣價值，NAG 和IL-18等生物標記物在腎功能丟失患者中明顯高于腎功能恢復患者，而血肌酐和sCysC在此方面沒有差異，但sCysC預測RRT的需要性的AUC為0.768。另外，Cruz等［6］納入307例普外科術(shù)后并發(fā)AKI的ICU患者研究表明，血NGAL預測AKI的診斷和需要行RRT治療的AUC分別為0.78、0.82，其峰值隨著外科術(shù)后患者并發(fā)AKI的嚴重程度的增加而增加，且和外科術(shù)后AKI患者RRT的使用率、ICU的病死率相關(guān)。Nisula等［7］對379例進入ICU后并發(fā)AKI患者的研究表明，尿NGAL水平也和RRT的啟用有關(guān)，尿NGAL水平在進入ICU后并發(fā)AKI患者需要RRT治療的AUC為0.839，預測的最佳截斷值為449 ng/mL，但該項研究并未提供其對進入ICU后并發(fā)AKI患者的90天病死率的預測價值。但有研究［1］表明，NGAL是28天病死率的獨立預測因子，聯(lián)合尿CysC、NGAL可預測60 d腎臟恢復，AUC為0.7～0.8，如果將臨床指標(如A-PACHEⅡ、Charlson合并癥指數(shù))納入預測模型，可提高預測能力，AUC可達0.94。此外血NGAL還是膿毒癥并發(fā)AKI患者的診斷、嚴重分期、預后判斷的生物標記物［8］，血NGAL水平和腎臟SOFA得分、CRP的高低及病死率明顯相關(guān)［9，10］。

2　CyC

CyC是一種由120個氨基酸組成的非糖基化蛋白，是胱氨酸蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑，所有有核細胞均可產(chǎn)生，并以恒定的劑量持續(xù)地釋放入血。sCysC濃度不受年齡、性別和營養(yǎng)等因素的影響且易測量。它可在近曲小管細胞中被完全重吸收及分解代謝，腎小管上皮細胞亦不分泌CysC，因此，正常人體尿液中是不存在CysC的。sCysC在體內(nèi)的清除率取決于腎小球濾過率，可作為評估腎小球濾過率的良好指標，但惡性腫瘤、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺功能紊亂等可引起sCysC的變化，當腎小管受損后CysC重吸收障礙，可有少量的CysC隨尿液排出，尿CysC主要反映腎小管的損傷。研究［11］證明，sCysC較血肌酐可提前24～48 h升高，已明確可準確用于AKI的早期診斷。最近一項研究［12］表明，sCysC預測心臟術(shù)后24 h內(nèi)患者發(fā)生AKI的AUC為0.72，當聯(lián)合其他生物標記物時其預測價值可提高到0.83。sCysC是腎臟功能恢復的獨立預測因子，預測30 d內(nèi)腎臟恢復的AUC為0.87，且預測腎功能恢復的截斷值為2.98 mg/L，預示著當患者sCysC＞2.98 mg/L極有可能發(fā)展成終末期腎臟病，提早治療可能改善患者預后［13］。當取截斷值為2.98 mg/L時預測腎功能恢復的敏感性和特異性分別為80.5%和83.5%，預示著RRT啟動時的高sCysC水平和不良腎臟預后相關(guān)。一項Meta分析納入6項研究共2 332例AKI患者，隨訪時間為5 d～1 a，結(jié)果表明AKI患者CysC水平的升高與死亡和透析風險高相關(guān)，且預后不佳，但具體升高的截斷值尚須進一步大量研究證實［14］。

3　KIM-1

KIM-1最早于1998年由Kramer等在缺血再灌注大鼠腎細胞中發(fā)現(xiàn)，是一種新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎臟幾乎不表達，高表達于損傷后腎近曲小管上皮細胞中，與腎臟近曲小管上皮細胞的早期損傷和修復有關(guān)。KIM-1 mRNA表達量以及尿液中KIM-1水平與腎組織的損傷程度呈正相關(guān)，即與AKI的嚴重程度相關(guān)。在膿毒癥相關(guān)AKI的研究中發(fā)現(xiàn)，KIM-1可早期預測AKI的發(fā)生，并與AKI的嚴重程度相關(guān)。另外，腎移植術(shù)后患者的KIM-1水平是腎功能恢復與否的獨立預測因子。在一項共193例成人冠脈造影術(shù)后患者發(fā)生AKI的研究［15］表明，介入治療和心臟術(shù)后12 h，KIM-1預測AKI發(fā)生的AUC分別為0.713和0.716，且KIM-1水平在急性腎小管壞死患者明顯高于造影劑和腎毒性等所致AKI患者。KIM-1不僅與AKI預后的評估、疾病的嚴重程度、院內(nèi)的病死率、RRT或死亡等相關(guān)，還和APACHEⅡ得分及MOF得分相關(guān)，在綜合需要透析患者的預后及院內(nèi)死亡方面，KIM-1聯(lián)合NGAL等可使AUC從0.61提高到0.83［16］。然而綜合數(shù)據(jù)顯示，KIM-1在需要RRT和AKI患者的死亡方面較其他尿生物標記物預測價值弱［17］。

4　IL-18

IL-18是一種介導缺血性腎小管損傷的促炎蛋白，腎小管上皮細胞是IL-18的重要來源，腎小管上皮細胞受到缺血等刺激后前體IL-18迅速表達，被激活后參與腎損傷和修復過程。有研究表明，IL-18可于AKI后6 h開始升高，12 h達高峰，峰值可高于正常值的25倍，這預示著IL-18可能成為診斷AKI新的生物標記物，可較血肌酐提前預測AKI的發(fā)生，但關(guān)于預測AKI進展、預后判斷方面的研究較少。Nisula等［18］對1 439例ICU內(nèi)新發(fā)AKI患者的研究表明，24 h內(nèi)IL-18峰值預測AKI發(fā)展、AKI3期及RRT啟用的AUC分別為0.586、0.667和0.655，預測AKI患者90天病死率的AUC為0.536。另一項對95例AKI患者預后(發(fā)展成AKI3期或死亡)判斷的研究［19］表明，各種尿生物標記物中，IL-18預測腎臟轉(zhuǎn)歸預后的價值最高，AUC為0.74 ～0.89，聯(lián)合KIM-1后AUC可達0.93。由此可見，IL-18單獨預測ICU內(nèi)AKI的發(fā)生、發(fā)展、RRT啟用及90天病死率的價值較低，聯(lián)合其他生物標記物或臨床指標可明顯提高預測價值，但目前研究較少。

5　NAG

NAG是應用最為普遍的尿酶之一，主要存在于近端小管上皮細胞刷狀緣的溶酶體中。由于血液中的NAG相對分子量較大，不能被腎小球濾過，腎小管受損時排泄量異常增多，反映腎小管受損情況，是早期反映AKI的敏感指標，且動態(tài)監(jiān)測尿NAG的變化可反映病情的變化趨勢及評估AKI的轉(zhuǎn)歸［20］。另外NAG預測泌尿系感染患者發(fā)生AKI的AUC為0.97，但是預測成人心臟術(shù)后12、24 h發(fā)生AKI的AUC卻分別為0.69、0.70［21］。在一項對201例成人AKI患者的尿KIM-1和尿NAG水平的研究表明，NAG預測需要RRT治療的預后及住院病死率為0.71，而血肌酐和尿量的預測價值分別為0.60、0.65。有研究［20］發(fā)現(xiàn)尿NAG水平和AKI患者RRT治療的需要性明顯相關(guān)，NAG預測RRT需要性的AUC為0.81，敏感性和特異性分別為0.85、0.62，NGA預測AKI患者需要RRT治療的敏感性較高而特異性較低。

6　L-FABP

L-FABP屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族，在肝臟、腎臟等多個臟器均可表達。由于L-FABP的相對分子量較小，在近端腎小管細胞受到損傷細胞膜通透性變化時快速溢出，為一個敏感、特異的組織損傷標記物，在急性和慢性腎損傷的早期監(jiān)測中受到關(guān)注。在AKI時，L-FABP除具有腎臟保護作用外，還可早期發(fā)現(xiàn)腎小管的急性損傷［1］。有研究［22］表明尿LFABP預測AKI危病重患者7 d內(nèi)預后(包括損傷進展、透析需要性及死亡)的AUC為0.79，當結(jié)合臨床數(shù)據(jù)后預測價值可達0.82。

綜上所述，新型生物標記物可較傳統(tǒng)的血肌酐、尿量等指標早期預測AKI的發(fā)生。然而單獨采用一種生物標記物對AKI早期診斷、預后判斷、RRT需要性及病死率等方面價值較低，需要聯(lián)合兩個或兩個以上的生物標志物在AKI中開展更多大規(guī)模、多中心的臨床研究。

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·經(jīng)驗交流·

(收稿日期:2015-02-03)

基金項目:“十二五”國家科技支撐計劃(2011BAI10B08) ;“十二五”全軍重大項目(AWS11J013)。

文章編號:1002-266X(2015)19-0101-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R446.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.039