張利紅，王謙，白月霞

(山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院，濟(jì)南250022)

兒童肺原發(fā)未分化高級(jí)別多形性肉瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張利紅，王謙，白月霞

(山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院，濟(jì)南250022)

目的 總結(jié)兒童肺原發(fā)未分化高級(jí)別多形性肉瘤(UHGPS)的臨床特點(diǎn)。方法 報(bào)告1例小兒肺原發(fā)UHGPS，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析。結(jié)果 患兒女，5歲1個(gè)月，臨床表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱伴陣發(fā)性咳嗽；胸部CT示右肺中葉腫塊，行肺葉切除術(shù)；腫瘤位于右肺中葉，包膜不明顯；鏡下主要由密集的梭形細(xì)胞呈束狀、車(chē)輻狀排列，多形區(qū)見(jiàn)多少不等的組織細(xì)胞樣、奇異形、多核巨細(xì)胞，具有單個(gè)或多個(gè)深染的不規(guī)則核，核仁明顯；瘤細(xì)胞Vimentin、CD68、α1-ACT、Lysozyme局灶陽(yáng)性，CKpan、SMA、Desmin、CD34、CD117、MyoD1、Myogenin、HMB45、S-100、CD45、CD99及ALK均陰性，Ki67約80%陽(yáng)性；術(shù)后9 d出院，密切隨訪4個(gè)月無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)論 兒童肺原發(fā)UHGPS臨床及輔助檢查無(wú)特異性，病理結(jié)合免疫組合有助于診斷，治療主要是外科手術(shù)，預(yù)后差。

肺腫瘤；未分化高級(jí)別多形性肉瘤；臨床病理；免疫組織化學(xué)；診斷；預(yù)后

未分化高級(jí)別多形性肉瘤(UHGPS)又稱(chēng)多形性惡性纖維組織細(xì)胞瘤(MFH),1964年由O′Brien等首次描述；1979年肺原發(fā)MFH首次報(bào)道[1]，很罕見(jiàn)，兒童病例至今僅報(bào)道10余例，極易漏診、誤診。本文報(bào)道1例幼兒肺原發(fā)UHGPS并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患兒女，5歲1個(gè)月，因腹痛1個(gè)月、發(fā)熱伴陣發(fā)性咳嗽10余天、發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸腔占位6 d，于2014年4月3日入院。患兒1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，疼痛不明顯未行治療；10余天前出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，晨起咳嗽較頻繁，咳痰后明顯減輕，間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.4 ℃，給予抗生素治療，效果欠佳。B超示，右側(cè)胸腔內(nèi)低回聲包塊，邊界清，包塊內(nèi)回聲不均質(zhì)，內(nèi)有小片狀液性暗區(qū)，提示占位性病變。胸部CT示，右側(cè)胸腔內(nèi)右肺中葉區(qū)見(jiàn)較大團(tuán)塊狀軟組織密度影，大小約10.0 cm×6.9 cm×6.8 cm，密度較均勻，邊界較清晰，相鄰局部胸膜增厚呈軟組織密度影；右肺中葉含氣肺組織減少，縱隔心影受壓左移，腔靜脈后見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影。影像學(xué)診斷：右肺中葉腫塊，考慮惡性腫瘤。入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：CRP 104 mg/L，WBC 15.27×109/L，RBC 3.57×1012/L，Hb 89 g/L，PLT 702×109/L。給予支持治療5 d后，行肺葉切除術(shù)。術(shù)中切取腫瘤(體積約10.5 cm×9.0 cm×7.5 cm)及殘存肺組織(體積約8.0 cm×2.0 cm×2.0 cm)，表面光滑灰紅色。腫物未見(jiàn)明顯包膜，切面實(shí)性、灰白、編織狀，質(zhì)中等，中心區(qū)域質(zhì)軟質(zhì)脆，并見(jiàn)出血壞死。鏡檢：瘤細(xì)胞呈明顯的多形性、異型性及車(chē)輻狀結(jié)構(gòu)，肥胖的梭形細(xì)胞排列成車(chē)輻狀，多形區(qū)見(jiàn)多少不等的奇異形、多核巨細(xì)胞，具有單個(gè)或多個(gè)深染的不規(guī)則核，核分裂易見(jiàn)，間質(zhì)慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)(插頁(yè)Ⅱ圖6)。標(biāo)本用10%中性甲醛固定，HE染色，免疫組化用Power Vision二步法，DAB顯色。免疫表型： 瘤細(xì)胞Vimentin彌漫陽(yáng)性，CD68、α1-ACT、Lysozyme局灶陽(yáng)性，CKpan、SMA、Desmin、CD34、CD117、MyoD1、Myogenin、HMB45、S-100、CD45、CD99、ALK均陰性，Ki67約80%陽(yáng)性。病理診斷：肺原發(fā)UHGPS/多形性MFH(右肺中葉)。術(shù)后6 d復(fù)查：CRP 16.2 mg/L，WBC 9.79×109/L，RBC 4.26×1012/L，Hb 110 g/L，PLT 590×109/L，術(shù)后患兒恢復(fù)良好。因家庭、經(jīng)濟(jì)原因未后繼治療，術(shù)后9 d出院，密切隨訪4個(gè)月無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，繼續(xù)隨訪中。

2 討論

2.1 流行病學(xué)及病因?qū)W 2013年WHO將MFH更名為UHGPS[2]。肺原發(fā)UHGPS自1979年至今共檢索到英文文獻(xiàn)60余篇，腫瘤約105枚，年齡平均57歲(9～86歲)，男女比為1.7。中文文獻(xiàn)31篇，191例(男女比為1.8，3例腫瘤多發(fā)性)，平均54.9歲(3.5～77歲)，腫瘤共198枚，右上葉、右中葉、右下葉、左上葉和左下葉分布分別為63、15、39、48、33枚，腫瘤部位中英文報(bào)道較一致[3]。兒童病例共11例[4～11]。

UHGPS病因不明，可能是多因素致病。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，UHGPS常見(jiàn)2p24-pter和2q32-qter丟失，染色體11、13、16、7p15-pter、7q32和1p31多余，定位于12q13-15上的幾種原癌基因如SAS、MDM2、CDK4、DDIT3和HMGIC可能參與了UHGPS發(fā)病，而TP53、RB1和CDKN2A變異可能起關(guān)鍵作用。一部分(<3%)UHGPS發(fā)生在接受過(guò)放療的部位，極少數(shù)發(fā)生在慢性潰瘍或瘢痕部位[2,12]。本例及文獻(xiàn)中兒童病例均未發(fā)現(xiàn)明顯的環(huán)境誘導(dǎo)因素及系統(tǒng)性疾病史，兒童病例遺傳背景可能是主要致病因子。

2.2 臨床病理表現(xiàn) 肺原發(fā)UHGPS臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，32%可無(wú)癥狀[13]。成人多有肺部癥狀，兒童病例肺部癥狀較輕，多以發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、身體不適就診[4～11]。影像學(xué)具有原發(fā)性肺肉瘤的特征，雖無(wú)特異性，但以下特點(diǎn)有助于術(shù)前診斷：較大的實(shí)性腫物(平均直徑6.6 cm)；多為外周型，中下葉多見(jiàn)；形態(tài)較規(guī)整，邊緣較清晰，密度均勻，可有分葉和低密度區(qū)；大多呈中度強(qiáng)化；易侵犯胸壁與肋骨，較少縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

肺原發(fā)UHGPS起源于間葉組織，極少侵犯或穿破支氣管上皮，故痰脫落細(xì)胞學(xué)及氣管鏡刷片多為陰性。氣管鏡檢查僅可見(jiàn)少數(shù)中心型腫物，且活檢不易確診。經(jīng)皮肺穿刺對(duì)多數(shù)外周型腫物術(shù)前診斷有幫助。肺原發(fā)UHGPS是充分取材和謹(jǐn)慎使用各種輔助檢查手段后，作出的一種排除性診斷。其為界限性、膨脹性生長(zhǎng)的實(shí)性腫物，直徑1.5～20.0 cm，可有假包膜，切面表現(xiàn)多樣，可有白色纖維性區(qū)域或肉質(zhì)感區(qū)，可有壞死、出血和黏液變區(qū)，兒童病例出血壞死較少見(jiàn)。鏡下瘤細(xì)胞呈明顯的多形性、異型性及車(chē)輻狀結(jié)構(gòu)，梭形細(xì)胞、多角形或圓形細(xì)胞車(chē)輻狀排列，多形區(qū)見(jiàn)多少不等的奇異形、多核巨細(xì)胞，其胞質(zhì)呈強(qiáng)嗜酸性，具有單個(gè)或多個(gè)深染的不規(guī)則核，核分裂易見(jiàn)(可多至 48個(gè)/10 HP)。炎細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，常與瘤細(xì)胞混雜，可見(jiàn)局灶性骨化或軟骨形成。兒童病例骨化、非典型核分裂和血管侵襲較少見(jiàn)[9，10]。

2.3 超微結(jié)構(gòu)及免疫表型 肺原發(fā)UHGPS超微結(jié)構(gòu)多數(shù)瘤細(xì)胞顯示相對(duì)未分化的非特異性纖維母細(xì)胞樣或組織細(xì)胞樣特點(diǎn)。免疫表型僅Vimentin陽(yáng)性，而其他分化譜系的標(biāo)記陰性。目前認(rèn)為，組織細(xì)胞標(biāo)記如CD68、α1-ACT、Lysozyme等陽(yáng)性無(wú)特異性，對(duì)UHGPS診斷無(wú)幫助。本例Vimentin彌漫陽(yáng)性，CD68、α1-ACT、Lysozyme局灶陽(yáng)性，CKpan、SMA、Desmin、CD34、CD117、MyoD1、Myogenin、HMB45、S-100、CD45、CD99、ALK均陰性，Ki67約80%陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10,13～15]。

2.4 鑒別診斷 肺原發(fā)UHGPS應(yīng)與以下原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤鑒別：①轉(zhuǎn)移性UHGPS：軟組織UHGPS中90%轉(zhuǎn)移至肺，5%腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已有轉(zhuǎn)移[14]，故要詢問(wèn)有無(wú)腫瘤病史，包括遠(yuǎn)處腫瘤治療史，排除轉(zhuǎn)移的可能。本患兒術(shù)后1個(gè)月行PET-CT仍未見(jiàn)其他部位腫瘤，故確診肺原發(fā)UHGPS。②炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(IMT)：主要發(fā)生于兒童及年輕人的肺，患者平均年齡10歲，鏡下纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞排列成束狀或席紋狀，梭形細(xì)胞核卵圓形、染色質(zhì)細(xì)、核仁不明顯，核分裂象不常見(jiàn)(≤3個(gè)/50 HP)，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞(包括Touton巨細(xì)胞)浸潤(rùn)。瘤細(xì)胞SMA、Desmin、ALK陽(yáng)性，且缺乏明顯的異型性、多形性、壞死和核分裂象，可與UHGPS鑒別。③平滑肌肉瘤：肺原發(fā)者甚少見(jiàn)，患者平均年齡50歲，鏡下瘤細(xì)胞多呈梭形，胞質(zhì)紅染，核卵圓形或長(zhǎng)梭形，高級(jí)別者細(xì)胞異型性、多形性明顯，核分裂象多見(jiàn)，可達(dá)(8～12)個(gè)/10 HP，瘤細(xì)胞Desmin、SMA陽(yáng)性而CD68陰性可鑒別。④胸膜肺母細(xì)胞瘤(PPB)：多見(jiàn)于嬰幼兒肺部，患者平均年齡2歲，肉眼多囊性、囊實(shí)性及實(shí)性分別對(duì)應(yīng)鏡下Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型。Ⅲ型PPB易與UHGPS混淆，前者具有混合性的母細(xì)胞區(qū)和肉瘤區(qū)，橫紋肌肉瘤灶及被短梭形細(xì)胞分割的胚島、惡性軟骨結(jié)節(jié)，間變細(xì)胞可單獨(dú)或混合出現(xiàn)。依分化方向橫紋肌母細(xì)胞表達(dá)Desmin、myoD1、Myogenin，軟骨表達(dá)S-100可鑒別。其次，UHGPS要與滑膜肉瘤、化生性癌(肉瘤樣癌)、以梭形細(xì)胞為主的淋巴瘤和惡性黑色素瘤鑒別，仔細(xì)取材和免疫組化的有效應(yīng)用非常關(guān)鍵。

2.5 治療及預(yù)后 肺原發(fā)UHGPS治療是以手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)是提高生存、減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵，建議術(shù)中多處快速病理確定邊緣有無(wú)瘤細(xì)胞殘余。Maeda等[14]報(bào)道，切除者和未切除者5年生存率分別為43%、0，未切除者平均生存9個(gè)月，切除者中有、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率分別為27%、49%，故其主張完全肺葉切除加局部淋巴結(jié)清掃。Maitani等[10]報(bào)道，1例直徑2.2 cm的UHGPS腫瘤部分肺葉切除后未做后繼治療，隨訪3 a無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；故其主張腫瘤體積小者部分肺葉切除預(yù)后好，對(duì)于體積巨大腫瘤，主張術(shù)前放療或動(dòng)脈灌注化療加栓塞治療等控制腫瘤浸潤(rùn)范圍，縮小腫瘤邊界，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。許多學(xué)者認(rèn)為，化療對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例有效而放療可減少局部復(fù)發(fā)[15]。最近，分子生物學(xué)治療如舒尼替尼、埃茲蛋白等，也用于UHGPS的治療。由于報(bào)道病例較少，目前化療、放療對(duì)UHGPS確切療效還不清楚[16]，兒童病例更是無(wú)相關(guān)報(bào)道。本例患兒未行放療、化療，術(shù)后4個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

60%～70%肺原發(fā)UHGPS有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其通常血道播散而不侵犯淋巴系統(tǒng)，腦、肺轉(zhuǎn)移常見(jiàn)。Aoe等[3]報(bào)道其1、2、5年生存率分別為58%、37%、27%，患者年齡、吸煙史和腫瘤分型與生存期無(wú)關(guān)。有術(shù)后未做后繼治療而存活11 a[17]和雖多處轉(zhuǎn)移而存活14 a的報(bào)道[15]。最近國(guó)內(nèi)報(bào)道其1、2、5年生存率分別為55%、25%、5%，生存期3～85個(gè)月，腫瘤大小及位置為生存期的獨(dú)立影響因素，而性別、化療無(wú)明顯影響[18]。國(guó)外生存率高可能與腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)、徹底治療有關(guān)。

總之，肺原發(fā)UHGPS是罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，臨床與輔助檢查均無(wú)特異性表現(xiàn)，大多發(fā)生于55歲以上人群，兒童罕有發(fā)生，局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率高，外科完全切除后放療、化療作用不明確，預(yù)后差。

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