結(jié)直腸間質(zhì)瘤診治進(jìn)展

楊朝綱綜述熊斌審校

作者單位：430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

關(guān)鍵詞：胃腸間質(zhì)瘤；結(jié)腸；外科治療；伊馬替尼

通訊作者：熊斌

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.045

中圖分類(lèi)號(hào)：R735

文章編號(hào)：1001-5930(2015)10-1575-03

收稿日期(2014-12-09修回日期 2015-04-08)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一組發(fā)生于胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。它起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞---Cajal細(xì)胞(intestinal cell of cajal，ICC)或向cajal細(xì)胞分化，由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞呈束狀或彌漫性排列組成。目前其新的診斷定義是：一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫表型表達(dá)c-kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上多有c-kit基因或PDGFRA活化突變[1]。結(jié)腸間質(zhì)瘤是起源于結(jié)腸的胃腸間質(zhì)瘤，在臨床上較為罕見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位、大小及生長(zhǎng)方式等有關(guān)。其診斷較為困難，腹部B超、CT及腸鏡對(duì)此病均有較高的術(shù)前診斷價(jià)值，確診尚需病理檢查，治療方法包括術(shù)前新輔助化療、手術(shù)治療及術(shù)后輔助化療，具體的治療方案具有個(gè)體化差異，應(yīng)在全面評(píng)估患者病情的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇，但首選治療方法為手術(shù)切除。

1概述

GIST多發(fā)于胃和小腸，其中發(fā)生于胃52%～58%，小腸25%～35%。結(jié)直腸間質(zhì)瘤較少見(jiàn)，其精確發(fā)病率報(bào)道不多，大約在1/100萬(wàn)～1/200萬(wàn)左右，占胃腸間質(zhì)瘤的2.5%～11%。結(jié)直間質(zhì)瘤和其他胃腸道腫瘤一樣，大多數(shù)發(fā)生在成年人，多見(jiàn)于50～70歲，40歲以下很少見(jiàn)，但各個(gè)年齡段均有報(bào)道，男性稍多于女性[2]。相關(guān)研究表明，其發(fā)生與地域、種族、職業(yè)等無(wú)相關(guān)性。

2結(jié)直腸間質(zhì)瘤的診斷

2.1臨床表現(xiàn)

結(jié)直腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位、大小及生長(zhǎng)方式等有關(guān)，早期多無(wú)任何臨床表現(xiàn)和體征。右半結(jié)腸間質(zhì)瘤多以腹部包塊、腹脹、腹痛等癥狀為主，左半結(jié)腸間質(zhì)瘤多以大便習(xí)慣及性狀改變、血便為主，乙狀結(jié)腸、直腸間質(zhì)瘤多以大便習(xí)慣改變?yōu)橹?，便血較為少見(jiàn)。當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，腫瘤無(wú)論位于任何部位，都可能會(huì)有腸梗阻的表現(xiàn)。

2.2影像學(xué)檢查

CT檢查多表現(xiàn)為邊界清晰的外生性腫塊，密度中等，可見(jiàn)出血、壞死、囊變，少數(shù)病例可見(jiàn)鈣化，其具有較高的定位診斷價(jià)值，可較清晰顯示出腫瘤對(duì)周?chē)M織的侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。結(jié)腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)粘膜下腫塊，超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)為肌層低回聲腫塊。腹部B超、超聲內(nèi)鏡及CT引導(dǎo)下穿刺活檢可大大提高該病的術(shù)前診斷率，但有造成腫瘤破裂，引起腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。此外，腹部彩超、鋇劑灌腸、MRI、DSA及PET等也有助于結(jié)直腸間質(zhì)瘤的診斷。但應(yīng)注意影像學(xué)檢查的結(jié)果是非特異性的，確診需依賴于常規(guī)病理、免疫組化及分子基因檢測(cè)。

2.3病理檢查

結(jié)直腸間質(zhì)瘤可位于黏膜下、腸壁固有肌層或漿膜下，大小為幾毫米到幾十厘米不等，大多邊界清楚，可有假包膜，切面呈灰白色或灰紅色，可有出血、壞死、囊變等。組織細(xì)胞學(xué)分為梭形細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型、混合型。電鏡檢查提示結(jié)直腸間質(zhì)瘤具有多向分化的特點(diǎn)。90%～95%的胃腸間質(zhì)瘤(包括所有不同部位及良惡性的GIST)都表達(dá)CD117。目前認(rèn)為，CD117是診斷GISTs的特異性抗體。其在胃癌、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤及淋巴瘤等其他胃腸道腫瘤中均不表達(dá)或呈低表達(dá)，故CD117也常用于鑒別GIST與其他消化道間葉組織腫瘤[3]。CD34在70%～80%的GIST患者中有表達(dá)[4]，雖然其特異性低于CD117，但其對(duì)GIST也具有較高的診斷價(jià)值。而SMA、destin、S-100、NSE及nestin等免疫標(biāo)記物的檢測(cè)有助于GIST的鑒別診斷，以及評(píng)估腫瘤的細(xì)胞分化方向和程度。

3結(jié)直腸間質(zhì)瘤的治療

3.1外科手術(shù)治療

①對(duì)于局限性結(jié)直腸間質(zhì)瘤，外科手術(shù)為首選治療方法。其治療目標(biāo)是完整切除腫塊防止腫瘤破裂播散。完整切除可提高48%～65%的5年生存率[5]，其生存率主要由腫瘤大小決定，與切緣陰性無(wú)關(guān)。若腫塊較大經(jīng)評(píng)估無(wú)法完整切除時(shí)，為控制腫塊引起的癥狀和相關(guān)并發(fā)癥(壓迫癥狀、出血、疼痛和破裂播散等)，可行部分切除。GIST較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不必常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，但有確定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象除外[6]。②對(duì)于進(jìn)展期的結(jié)直腸間質(zhì)瘤，應(yīng)全面評(píng)估患者病情，視復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶能否完整切除：若能完全切除，外科手術(shù)仍是首選的治療措施；而對(duì)于不能完全切除的患者，醫(yī)生的首要任務(wù)是明確患者首次手術(shù)的病理情況，特別是免疫組化中CD117、CD34的表達(dá)情況，如果CD117為陽(yáng)性，可考慮給予酪氨酸激酶受體抑制劑-格列衛(wèi)(伊馬替尼)進(jìn)行輔助治療，對(duì)于治療有效的患者，可在治療過(guò)程中繼續(xù)評(píng)估患者手術(shù)的可行性，爭(zhēng)取完整切除腫瘤。對(duì)于術(shù)前治療的時(shí)間，一般認(rèn)為在6個(gè)月左右比較適宜[7-8]。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)引起繼發(fā)性耐藥，影響治療效果，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。

3.2新輔助化療

術(shù)前的新輔助治療能夠縮小腫瘤體積，降低臨床分期，進(jìn)而縮小手術(shù)范圍，避免不必要的臟器切除，降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，增加完整切除的機(jī)會(huì)；且對(duì)于瘤體較大，在術(shù)中有破裂出血播散危險(xiǎn)的患者，術(shù)前的新輔助治療也有重要意義。當(dāng)前，新輔助治療已成為胃腸間質(zhì)瘤治療過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。對(duì)于無(wú)法行一期外科手術(shù)處理的原發(fā)性結(jié)直腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的間質(zhì)瘤，若能獲取常規(guī)病理和免疫組化，可考慮行伊馬替尼的新輔助治療。對(duì)于直腸間質(zhì)瘤的患者，新輔助治療顯得更重要。通過(guò)新輔助治療，可縮小腫瘤體積，使患者獲得保肛的可能，提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量，同時(shí)不影響患者的生存率。是否需行新輔助治療與外科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，且新輔助治療的效果取決于腫瘤免疫組化的結(jié)果。對(duì)于CD117陽(yáng)性的患者，新輔助治療的效果較好[9]。

3.3術(shù)后輔助治療

Ronald等[10]的一項(xiàng)關(guān)于局灶、原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤切除術(shù)后行甲磺酸伊馬替尼輔助治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑實(shí)驗(yàn)研究表明，伊馬替尼較安慰劑能顯著改善無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間。

3.3.1GIST術(shù)后常規(guī)輔助治療目前認(rèn)為，術(shù)后輔助治療的適應(yīng)人群為具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者[10-13]。伊馬替尼為術(shù)后輔助治療的一線藥物，推薦劑量為400 mg/d。治療時(shí)限：中?；颊?1年，高?；颊?3年[12-13]，對(duì)于腫瘤破裂的患者，應(yīng)延長(zhǎng)輔助治療時(shí)間。不同基因突變類(lèi)型的患者，輔助治療的效果存在差異。相關(guān)研究表明[14]，c-kit外顯子11突變與PDGFRA非D842V突變患者可以從輔助治療中獲益；c-kit外顯子9突變與野生型GIST能否從輔助治療中獲益有待進(jìn)一步研究；而PDGFRA D842V突變GIST患者未能從輔助治療中獲益。

3.3.2轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、不可手術(shù)切除的GIST的治療對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、不可手術(shù)切除的GIST患者，伊馬替尼仍是一線治療藥物。一般初始推薦劑量為400 mg/d[15-16]。但對(duì)于有c-kit外顯子9突變的患者，國(guó)外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng)為800 mg/d[17]，而在國(guó)內(nèi)的臨床治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者無(wú)法耐受該劑量治療。因此，在國(guó)內(nèi)，對(duì)于c-kit外顯子9突變的GIST患者，初始治療劑量建議給予600 mg/d[18]。若伊馬替尼治療有效，應(yīng)堅(jiān)持規(guī)范用藥，直至患者出現(xiàn)耐藥使得疾病發(fā)生進(jìn)展，或是出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)[10]。

局限性進(jìn)展：在伊馬替尼治療過(guò)程中局部病灶出現(xiàn)進(jìn)展，其他的病灶穩(wěn)定甚至緩解時(shí)，應(yīng)評(píng)估外科手術(shù)切除進(jìn)展病灶的可能性：①經(jīng)評(píng)估后能完整切除，則行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)給予原劑量伊馬替尼治療或增加治療劑量；②對(duì)于評(píng)估后不能完整切除的患者，則應(yīng)按照廣泛性進(jìn)展的治療原則進(jìn)行治療。

廣泛性進(jìn)展：對(duì)于在治療過(guò)程中出現(xiàn)廣泛性進(jìn)展的患者，不建議再行外科手術(shù)治療。推薦增加伊馬替尼治療劑量或換用舒尼替尼治療[18-19]。①增加伊馬替尼劑量：應(yīng)充分考慮到患者的藥物耐受性問(wèn)題，最新指南推薦的優(yōu)先增量為600 mg/d[12]。②換用舒尼替尼進(jìn)行治療：舒尼替尼(索坦)是1種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，被FDA批準(zhǔn)作為伊馬替尼治療失敗或者無(wú)法耐受的胃腸間質(zhì)瘤的二線藥物。最新的研究表明[19]，對(duì)于伊馬替尼治療無(wú)效的患者，盡早換用舒尼替尼治療，患者可獲得更好的療效。盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，但37.5 mg/d的治療劑量可能會(huì)獲得更好的臨床療效和耐受性，具體有待更多的臨床實(shí)踐加以證實(shí)。

3.3.3伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的治療經(jīng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究證實(shí)，瑞戈非尼對(duì)于伊馬替尼與舒尼替尼失敗的GIST，具有進(jìn)一步的抗瘤活性，可以改善無(wú)進(jìn)展生存期[19-20]，作為GIST的三線治療藥物已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。

4結(jié)直腸間質(zhì)瘤的預(yù)后和隨訪

目前，在國(guó)內(nèi)外沒(méi)有單純的關(guān)于結(jié)直腸間質(zhì)瘤預(yù)后情況的報(bào)告，但總體來(lái)說(shuō)，結(jié)直腸間質(zhì)瘤的預(yù)后和小腸間質(zhì)瘤相似，均較原發(fā)于胃的GIST差。相關(guān)臨床研究表明，伊馬替尼的問(wèn)世，使GIST的生存率得到了明顯提高。由于結(jié)直腸間質(zhì)瘤的生物學(xué)行為難以預(yù)測(cè)，所以，長(zhǎng)時(shí)間的隨訪對(duì)于患者的預(yù)后更顯重要。GIST手術(shù)后最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為腹膜和肝臟，最新指南推薦[14]，腹、盆腔增強(qiáng)CT或MRI為常規(guī)隨訪項(xiàng)目，必要時(shí)可行腸鏡、胸片及PET-CT檢查。對(duì)于低?；颊?，術(shù)后每6個(gè)月進(jìn)行CT或MRI檢查，持續(xù)5年；而中、高?；颊?，術(shù)后前3年內(nèi)，應(yīng)每3個(gè)月行一次CT或MRI檢查，3～5年內(nèi)，每半年隨訪1次；5年后每年隨訪1次。對(duì)于直腸間質(zhì)瘤行保肛手術(shù)的患者，在術(shù)后的隨訪中應(yīng)特別注意直腸指檢的重要性。

隨著學(xué)者對(duì)結(jié)直腸間質(zhì)瘤的研究的深入，新的治療藥物不斷被研發(fā)并用于臨床試驗(yàn)，結(jié)直腸間質(zhì)瘤的治療效果將越來(lái)越好。但在結(jié)直腸間質(zhì)瘤的新輔助治療時(shí)間及術(shù)后的輔助治療等方面仍存在很多問(wèn)題，還有待于更多的臨床研究來(lái)加以證實(shí)和解決。

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(編輯：吳小紅)