李 偉，朱 莉

·前沿進展·

高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變及其與認知功能障礙關(guān)系的研究進展

李 偉，朱 莉

近年來，高血壓發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。長期高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)血管發(fā)生病理改變，包括動脈粥樣硬化、透明樣變性、纖維素樣壞死等，繼而造成管腔狹窄或閉塞、神經(jīng)元血氧供應(yīng)不足，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死、髓鞘脫失等。神經(jīng)元損傷進一步加重會引起腦結(jié)構(gòu)/功能變化，如腦萎縮(尤其是海馬及前額葉)、白質(zhì)疏松及執(zhí)行功能、信息處理速度、注意力和記憶力損傷等認知功能障礙。

高血壓；腦白質(zhì)疏松癥；認知障礙；腦萎縮

認知功能是指各種有意識的精神活動，在覺醒狀態(tài)下存在，包括簡單的對自己和環(huán)境的確定、感知、理解、判斷及完成復(fù)雜的數(shù)學(xué)計算等。多種疾病會導(dǎo)致認知功能下降，高血壓是認知功能障礙的危險因素之一。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2000年全球高血壓發(fā)病率約為26.4%，約影響了全球9.72億人，到2025年高血壓影響人數(shù)有可能增長60%，達到15.6億[1]。目前，高血壓的長期健康護理和疾病管控模式已逐步得到完善，有效延長了患者的壽命，但高血壓對腦實質(zhì)造成的損傷卻是持續(xù)進展的。過高的血壓會導(dǎo)致腦血管損害，繼而引起腦白質(zhì)及灰質(zhì)缺血性和/或出血性損傷[2]，而腦白質(zhì)及灰質(zhì)缺血性可引起腦萎縮及白質(zhì)疏松等。有學(xué)者認為，認知功能障礙患者在癥狀出現(xiàn)之前就已存在不同程度的腦組織形態(tài)學(xué)改變[3]，如腦萎縮及白質(zhì)損傷等。近年來，高血壓引起的腦體積(尤其腦灰質(zhì)區(qū)體積)改變正逐漸成為研究熱點，本文對高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變及其與認知功能障礙關(guān)系進行綜述如下。

1 高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變的影像學(xué)表現(xiàn)

高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變主要表現(xiàn)為腦組織形態(tài)改變(如灰質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度減小)、腦白質(zhì)損傷、神經(jīng)元代謝異常及腦區(qū)信號激活異常。

目前，MRI是最主要的腦體積測量方法，主要分為兩種：一種方法是基于感興趣區(qū)(ROI區(qū))進行測量，測量者可通過手畫局部腦區(qū)或直接借助模板自動分割而測得腦體積，但該方法準(zhǔn)確率及陽性檢出率較低；一種方法是基于體素形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)進行測量，該方法將逐個體素進行組間比較，對局部灰質(zhì)體積改變較敏感，整體診斷效能優(yōu)于第一種方法。

對于腦白質(zhì)損傷的檢測，目前使用較廣泛且靈敏度較高的序列是FLAIR序列。彌散張量成像(DTI)通過利用磁共振擴散敏感梯度對腦組織內(nèi)水分子擴散進行量化，可定量分析腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化，檢測白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)完整性，對于診斷認知功能傳導(dǎo)通路異常具有較大優(yōu)越性。各向異性分數(shù)(Fractional Anisotropy，F(xiàn)A)是DTI的核心參數(shù)，其是一種量化分析腦白質(zhì)纖維完整性的有效指標(biāo)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)精神疾病的研究。3D-T1WI梯度回波和3D液相序列能夠區(qū)分深部腦白質(zhì)及側(cè)腦室周圍白質(zhì)疏松。

磁共振波譜(MRS)3D-CSI序列通過對不同腦區(qū)進行1H-MRS掃描，可檢測神經(jīng)元代謝標(biāo)志物水平變化，包括NAA、Cho、Cr、MI、Glx、GABA等，進而對各腦區(qū)神經(jīng)元代謝標(biāo)志物水平進行比較，主要用于腦區(qū)神經(jīng)元代謝功能方面的研究。

fMRI-BOLD借助血氧水平來觀察腦區(qū)活動度，通過比較靜息狀態(tài)下與外界事件刺激下腦活動區(qū)域激活程度來判斷腦功能是否正常。

2 認知功能障礙的評估方法

認知功能包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算及理解判斷等方面，上述幾項中一項或多項異常即可認為是認知功能障礙，可通過多種認知功能量表來評估認知功能障礙。高血壓引起的認知功能障礙常涉及多個方面，如執(zhí)行能力、計算能力、記憶力、定向力等，多數(shù)認知功能量表能敏感地區(qū)分出認知功能障礙，并已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。目前，國際上常用的認知功能障礙評估量表包括MoCA量表、MMSE量表、NINDS量表等，其中MoCA量表主要適用于腦血管損害患者及輕度認知功能障礙患者，MMSE量表可有效鑒別中、重度認知功能障礙，但診斷輕度認知功能障礙的靈敏度和特異度較低[4]。此外，還有一些針對大腦特定功能的測試，如Stroop測試可評估大腦選擇性注意力、認知功能靈活性及執(zhí)行速度；WLT測試(Word Learning Task)主要用于測試大腦記憶力；TMT-A和TMT-B(Trail-Making Tests B and A)主要用于測試執(zhí)行能力，CST測試(Concept Shifting Task)主要用于評估行為計劃能力。因此，可根據(jù)研究側(cè)重點選擇不同認知功能障礙評估方法。

3 高血壓與認知功能障礙的關(guān)系

研究表明，老年高血壓患者認知功能障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力[5]、信息處理速度、注意力和記憶力損傷等[6-7]，但有部分研究表明，高血壓主要影響患者執(zhí)行能力及信息處理速度，對記憶力及語言功能等的影響較小，還有研究表明高血壓與認知儲備功能下降有關(guān)。Muller等[8]進行的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病程影響其老年時大腦病理改變及認知功能改變，中年高血壓患者老年時常伴有明顯的認知功能障礙。Giordano等[9]研究發(fā)現(xiàn)，伴有高血壓的老年輕度認知功能障礙患者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險是無心血管疾病老年輕度認知功能障礙患者的2倍，認知功能障礙并高血壓患者的認知功能下降程度較無高血壓認知功能障礙患者快。

3.1 高血壓與腦萎縮的關(guān)系 研究表明，高血壓與大腦整體或局部體積縮小密切相關(guān)[10]，且血壓與腦萎縮程度呈正相關(guān)[11]。高血壓導(dǎo)致的腦萎縮常見于額葉及顳葉，尤其是海馬，而導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因很復(fù)雜：高血壓可導(dǎo)致腦循環(huán)壓力明顯升高[12]及血管抵抗，尤其是腦小血管，而血管抵抗可導(dǎo)致血管壁厚度增加以適應(yīng)增高的血流壓力，但卻造成了血管腔變小及血管數(shù)量減少。以上病理改變可導(dǎo)致腦血流灌注減少，尤以額葉及海馬明顯，這已經(jīng)PET及動脈自旋標(biāo)記灌注MRI大腦研究證實[13-14]。由于腦血流灌注減少會影響氧及營養(yǎng)物質(zhì)向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運，繼而導(dǎo)致腦正常新陳代謝需求得不到滿足，皮質(zhì)萎縮發(fā)生風(fēng)險增高[14]。雖然腦血流灌注減少對胼胝體及顳枕葉的影響較額葉小，但胼胝體及顳枕葉改變同樣會導(dǎo)致腦萎縮。此外，前額葉和海馬均能接受傳入神經(jīng)輸入并發(fā)出神經(jīng)沖動，這也是前額葉和海馬對血壓變化較其他腦組織更為敏感的原因[15]。

形態(tài)學(xué)研究顯示，不同的認知功能障礙表現(xiàn)(如整體認知功能、執(zhí)行能力、記憶力障礙)與特定腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。高血壓患者多表現(xiàn)為前額葉及海馬萎縮，而前額葉與執(zhí)行能力、情緒處理能力及社會認知關(guān)系密切[16]，以海馬體積萎縮為特征的認知功能障礙患者主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力及記憶力障礙[17]，皮質(zhì)灰質(zhì)萎縮與執(zhí)行能力障礙密切相關(guān)[18]。除此之外，高血壓還可引起內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，而內(nèi)側(cè)顳葉在認知形成過程中發(fā)揮著重要作用，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮合并白質(zhì)疏松癥患者認知功能障礙發(fā)生風(fēng)險較單純腦白質(zhì)疏松癥患者至少增高4倍[19]；胼胝體萎縮可能與高血壓所致腦白質(zhì)疏松癥有關(guān)，其萎縮程度可作為運動功能及認知功能下降的預(yù)測指標(biāo)。

3.2 高血壓與腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系 研究表明，高血壓與腦白質(zhì)改變密切相關(guān)，高血壓主要通過影響腦白質(zhì)而影響執(zhí)行能力和信息處理速度[20]。長期高血壓會導(dǎo)致腦白質(zhì)深穿支動脈管壁發(fā)生病理改變，包括動脈粥樣硬化、透明樣變性、纖維素樣壞死等，進而導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞[21]，而腦白質(zhì)血氧供應(yīng)不足可導(dǎo)致髓鞘脫失、星形細胞變性、小血管周圍間隙擴大，最終引起腦白質(zhì)疏松癥及腔隙灶形成。Dai等[14]通過觀察MRI檢查結(jié)果并與組織病理學(xué)檢查結(jié)果進行對比證實，腦白質(zhì)疏松與髓鞘脫失及腦萎縮有關(guān)。Han等[22]研究表明，高血壓所致腦血流改變可導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、小膠質(zhì)細胞及巨噬細胞形成，最終導(dǎo)致大腦萎縮；高血壓所致腦血流改變還可導(dǎo)致血管調(diào)節(jié)功能紊亂，而血壓波動時腦白質(zhì)周圍血管神經(jīng)纖維血氧供應(yīng)不足、髓磷脂周圍間隙增寬，最終導(dǎo)致持續(xù)性腦白質(zhì)損傷。有學(xué)者研究認為，舒張壓升高是腦白質(zhì)疏松癥的預(yù)測因子，收縮壓和舒張壓升高是腔隙性腦梗死的預(yù)測因子。

Kitagawa等[23]研究表明，認知功能減退與腦血流灌注減少導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷及腔隙性腦梗死相關(guān)。腦白質(zhì)是由大腦聯(lián)絡(luò)纖維構(gòu)成的，主要作用是聯(lián)系大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(包括皮質(zhì)下區(qū)和側(cè)腦室旁區(qū))，腦白質(zhì)纖維完整性遭破壞是引起認知功能障礙的重要原因。皮質(zhì)下區(qū)白質(zhì)疏松可使U型短纖維連接中斷，繼而導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)功能障礙；腦室周圍白質(zhì)疏松可影響皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，而穿透腦室周圍的腦白質(zhì)疏松會破壞白質(zhì)傳導(dǎo)束，減慢信號傳導(dǎo)速度，導(dǎo)致認知功能減退。Bohnen等[24]研究表明，非癡呆人群年齡相關(guān)腦室周圍白質(zhì)損傷與膽堿能受體活性下降有關(guān)，與之相關(guān)的認知功能障礙可能與腦室周圍膽堿能投射纖維斷裂有關(guān)，尤以額葉明顯。此外，大腦深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)如丘腦、殼核、豆?fàn)詈说冉邮芑浊澳XMeynert核的膽堿能投射纖維，且對微血管病變或神經(jīng)變性高度敏感，如這些投射纖維中斷就會對深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)/功能產(chǎn)生影響，繼而導(dǎo)致認知功能減退。Seo等[25]研究表明，腦白質(zhì)疏松體積及病變位置與認知功能障礙表現(xiàn)有關(guān)，較大體積腦白質(zhì)疏松主要影響執(zhí)行能力、信息處理速度，較小體積腦白質(zhì)疏松主要影響記憶力、語言功能等；腦深部白質(zhì)疏松主要影響執(zhí)行能力、信息處理速度，側(cè)腦室白質(zhì)疏松主要影響記憶力、語言功能等。

4 小結(jié)與展望

目前，雖然高血壓與腦萎縮相關(guān)的結(jié)論已得到普遍認同，但其具體作用機制仍未完全明確，高血壓類型、高收縮壓、高舒張壓等對腦萎縮的不同影響仍未定論[26-28]，導(dǎo)致分歧的原因可能與各研究樣本量、年齡、抗高血壓藥物使用情況、認知功能障礙嚴(yán)重程度、高血壓判斷標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。與高血壓相關(guān)研究較為集中現(xiàn)象相比，很少有研究關(guān)注低血壓相關(guān)研究，而低血壓導(dǎo)致的低灌注也可能導(dǎo)致腦萎縮[29]，繼而引起認知功能障礙。因此，高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變及其與認知功能障礙的關(guān)系仍需在今后的研究中進一步探究。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及日益成熟，可考慮在今后的研究中采用MRS及fMRI-BOLD等以觀察高血壓患者腦神經(jīng)元代謝及腦區(qū)信號激活程度，深入研究其與認知功能改變的關(guān)系；近年來疾病基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血管性認知功能障礙與MTHFR及APOE基因可能有關(guān)，這也為高血壓與認知功能障礙間作用機制的研究提供了新思路。

【專家點評】

高血壓是腦血管疾病的常見危險因素之一，目前關(guān)于高血壓導(dǎo)致的相關(guān)血管性認知功能障礙研究報道也較多，本文綜述了高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變及其與認知功能障礙的關(guān)系，思路清晰，論述全面，且能從影像學(xué)角度進行分析，視角較新穎，有一定參考價值；但本文對高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能變化導(dǎo)致認知功能障礙的作用機制及兩者間的聯(lián)系闡述不足，有待更多的相關(guān)文獻報道。

[1]Kearney PM，Whelton M，Reynolds K，et al.Global burden of hypertension：analysis of worldwide data[J].Lancet，2005，365(9455)：217-223.

[2]Veglio F，Paglieri C，Rabbia F，et al.Hypertension and cerebrovascular damage[J].Atherosclerosis，2009，205(2)：331-341.

[3]López-Gil X，Amat-Roldan I，Tudela R，et al.DWI and complex brain network analysis predicts vascular cognitive impairment in spontaneous hypertensive rats undergoing executive function tests[J].Front Aging Neurosci，2014，6：167.

[4]Wong A，Xiong YY，Wang D，et al.The NINDS-Canadian stroke network vascular cognitive impairment neuropsychology protocols in Chinese[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013：84(5)：499-504.

[5]Bucur B，Madden DJ.Effects of adult age and blood pressure on executive function and speed of processing[J].Exp Aging Res，2010，36(2)：153-168.

[6]Dahle CL，Jacobs BS，Raz N.Aging，vascular risk，and cognition：blood glucose，pulse pressure，and cognitive performance in healthy adults[J].Psychol Aging，2009，24(1)：154-162.

[7]Gifford KA，Badaracco M，Liu D，et al.Blood pressure and cognition among older adults：a meta-analysis[J].Arch Clin Neuropsychol，2013，28(7)：649-664.

[8]Muller M，Sigurdsson S，Kjartansson O，et al.Joint effect of mid-and late-life blood pressure on the brain：The AGES-Reykjavik study[J].Neurology，2014，82(24)：2187-2195.

[9]Giordano N，Tikhonoff V，Palatini P，et al.Cognitive functions and cognitive reserve in relation to blood pressure components in a population-based cohort aged 53 to 94 years[J].Int J Hypertens，2012，2012：274851.

[10]Jennings JR，Mendelson D，Muldoon M，et al.Regional grey matter shrinks in hypertensive individuals despite successful lowering of blood pressure[J].J Hum Hypertens，2011，26(5)：295-305.

[11]Chen X，Wen W，Anstey KJ，et al.Effects of cerebrovascular risk factors on gray matter volume in adults aged 60-64 years：a voxel-based morphometric study[J].Psychiatry Res，2006，147(2/3)：105-114.

[12]Raz N，Lindenberger U，Rodrigue KM，et al.Regional brain changes in aging healthy adults：general trends，individual differences and modifiers[J].Cereb Cortex，2005，15(11)：1676-1689.

[13]Pires PW，Dams Ramos CM，Matin N，et al.The effects of hypertension on the cerebral circulation[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，304(12)：H1598-H1614.

[14]Dai W，Lopez OL，Carmichael OT，et al.Abnormal regional cerebral blood flow in cognitively normal elderly subjects with hypertension[J].Stroke，2008，39(2)：349-354.

[15]Beauchet O，Herrmann FR，Annweiler C，et al.Association between ambulatory 24-hour blood pressure levels and cognitive performance：a cross-sectional elderly population-based study[J].Rejuvenation Res，2010，13(1)：39-46.

[16]Alvarez JA，Emory E.Executive function and the frontal lobes：a meta-analytic review[J].Neuropsychol Rev，2006，16(1)：17-42.

[17]Hajjar I，Zhao P，Alsop D，et al.Association of blood pressure elevation and nocturnal dipping with brain atrophy，perfusion and functional measures in stroke and nonstroke individuals[J].Am J Hypertens，2010，23(1)：17-23.

[18]Kramer JH，Mungas D，Reed BR，et al.Longitudinal MRI and cognitive change in healthy elderly[J].Neuropsychology，2007，21(4)：412.

[19]Zhou Y，Qun-Xu，Qin LD，et al.A primary study of diffusion tensor imaging-based histogram analysis in vascular cognitive impairment with no dementia[J].Clin Neurol Neurosurg，2011，113(2)：92-97.

[20]Kennedy KM，Raz N.Pattern of normal age-related regional differences in white matter microstructure is modified by vascular risk[J].Brain Res，2009，1297：41-56.

[21]Berlingeri M，Bottini G，Basilico S，et al.Anatomy of the episodic buffer：a voxel-based morphometry study in patients with dementia[J].Behav Neurol，2008，19(1/2)：29-34.

[22]Han Y，Lui S，Kuang W，et al.Anatomical and functional deficits in patients with amnestic mild cognitive impairment[J].PloS One，2012，7(2)：e28664.

[23]Kitagawa K，Oku N，Kimura Y，et al.Relationship between cerebral blood flow and later cognitive decline in hypertensive patients with cerebral small vessel disease[J].Hypertens Res，2009，32(9)：816-820.

[24]Bohnen NI，Müller ML，Kuwabara H，et al.Age-associated leukoaraiosis and cortical cholinergic deafferentation[J].Neurology，2009，72(16)：1411-1416.

[25]Seo SW，Ahn J，Yoon U，et al.Cortical thinning in vascular mild cognitive impairment and vascular dementia of subcortical type[J].J Neuroimaging，2010，20(1)：37-45.

[26]Nagai M，Hoshide S，Ishikawa J，et al.Ambulatory blood pressure as an independent determinant of brain atrophy and cognitive function in elderly hypertension[J].J Hypertens，2008，26(8)：1636-1641.

[27]den Heijer T，Launer LJ，Prins ND，et al.Association between blood pressure，white matter lesions，and atrophy of the medial temporal lobe[J].Neurology，2005，64(2)：263-267.

[28]Harris P，Alcantara DA，Amenta N，et al.Localized measures of callosal atrophy are associated with late-life hypertension：AGES-Reykjavik Study[J].Neuroimage，2008，43(3)：489-496.

[29]Korf ES，White LR，Scheltens P，et al.Midlife blood pressure and the risk of hippocampal atrophy：the Honolulu Asia Aging study[J].Hypertension，2004，44(1)：29-34.

(本文編輯：鹿飛飛)

Changes of Brain Structure and Function and Its Correlation with Cognition Disorders in Hypertension Patients

LIWei，ZHULi.DepartmentofCardiology，TaizhouHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity，Taizhou225300，China

In recent years，the morbidity of hypertension increased year by year，which seriously affected the patients′quality of life.Long-term hypertension can cause pathological changes of cerebral blood vessel，including atherosclerosis，hyaline degeneration，fibrinoid necrosis，resulting in stenosis or occlusion of vessel lumen，lack of blood and oxygen of nerve cells，which will lead to degeneration，necrosis and demyelination.The damage of nerve cells can cause changes of brain structure and function，such as brain atrophy(especially in hippocampus and prefrontal cortex)，leukoaraiosis，execution functions disorders，information processing speed damage，attention and memory damage.

Hypertension；Leukoaraiosis；Cognition disorders；Brain atrophy

225300江蘇省泰州市，揚州大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院心內(nèi)科

朱莉，225300 江蘇省泰州市，揚州大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：TZheart@126.com

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.013

2014-12-10；

2015-04-06)

李偉，朱莉.高血壓患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變及其與認知功能障礙關(guān)系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(5)：047-049.[www.syxnf.net]

Li W，Zhu L.Changes of brain structure and function and its correlation with cognition disorders in hypertension patients[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：047-049.