劉 萍，司繼剛

支氣管哮喘臨床治療最新進(jìn)展

劉 萍，司繼剛*

支氣管哮喘患者普遍存在癥狀控制不理想，特別是重癥哮喘病的患者，急需改進(jìn)治療方法。最近，兩種新的治療方法已批準(zhǔn)用于哮喘治療：可用于哮喘的單抗療法，即結(jié)合IgE抗體的人源化單克隆抗體；支氣管熱成型，是利用無線電頻率能量輸送到氣道達(dá)到降低氣道平滑肌阻力的方法。另外，正在研發(fā)或新用于臨床的藥物療法，包括針對(duì)炎性細(xì)胞因子的生物制劑，如白細(xì)胞介素(IL)-5和IL-13，1次/d吸入的糖皮質(zhì)激素、超長效β2受體激動(dòng)劑、新型長效M受體阻滯劑及花生四烯酸途徑阻滯劑等。

支氣管哮喘；單克隆抗體；支氣管熱成型；新療法

0 引言

支氣管哮喘(Bronchial asthma，簡稱：哮喘)是氣道的慢性炎癥導(dǎo)致的疾病，我國哮喘患病率為0.5%～6%[1]。大多數(shù)的成人哮喘患者通過單用吸入性激素或聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑維持癥狀。調(diào)查顯示，哮喘的控制率較低，特別是重癥哮喘伴有吸煙史的患者哮喘癥狀尤為難以控制。哮喘難以控制的原因很多，包括：患者依從性差、肺功能損傷及身體因素等。約5%～10%的嚴(yán)重哮喘患者需要改進(jìn)治療方法。本文就哮喘臨床治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物制劑

奧馬珠單抗(Omalizumab，商品名：索雷爾注射劑)是首個(gè)也是目前唯一獲準(zhǔn)用于臨床治療的重組人源化IgG1-κ單克隆抗體。它通過阻止IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合而起效。對(duì)于過敏性哮喘的患者，奧馬珠單抗治療可減輕癥狀，阻止病情加重。Corren等[2]評(píng)估奧馬珠單抗單用或同時(shí)接受特異性變應(yīng)原免疫治療在非過敏性哮喘患者中的作用。初步數(shù)據(jù)顯示，奧馬珠單抗的不良反應(yīng)較少，但仍需關(guān)注其在心血管方面的不良反應(yīng)。

哮喘是由多種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥疾病。IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α等在哮喘的發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。針對(duì)不同細(xì)胞因子的生物制劑研究較多，但大多收效甚微。水溶性TNF-α受體阻滯劑-依那西普(Etanercept)在早期小樣本臨床試驗(yàn)中顯示了較好的療效，但長期大樣本臨床試驗(yàn)中，依那西普和戈利木單抗(Golimumab)均未顯示出有效性[3]，且二者聯(lián)用時(shí)可增加全身嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，故關(guān)于TNF-α的研究需進(jìn)一步完善。

近期2項(xiàng)關(guān)于抗IL-5單克隆抗體(美泊利單抗，Mepolizumab)治療重癥哮喘患者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，61例有哮喘反復(fù)發(fā)作病史的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的哮喘患者，使用美泊利單抗后，其發(fā)作次數(shù)減少，惡化程度降低；21例口服糖皮質(zhì)激素依賴的哮喘患者，用藥后出現(xiàn)明顯的激素減量作用。同時(shí)，美泊利單抗的Ⅲ期臨床也正在進(jìn)行[4-5]。但此方法只能為一小部分有持續(xù)性痰嗜酸粒細(xì)胞增多及吸入或口服皮質(zhì)類固醇治療的患者有效，故其臨床實(shí)踐的相關(guān)性一直存在爭議。

此外，有關(guān)單克隆抗體的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行，主要針對(duì)的是IL-4和IL-13。兩種細(xì)胞因子都是通過與其受體發(fā)生復(fù)雜的相互作用而起效，聯(lián)合使用IMA-638可阻斷IL-13結(jié)合IL-4受體，減少變應(yīng)原誘導(dǎo)的支氣管收縮。Pitrakinra為IL-4受體拮抗劑，是重組蛋白，可結(jié)合IL-4Rα，減少過敏原誘發(fā)的延遲響應(yīng)與一些不良事件，并可制成吸入制劑[6]。IL-4和IL-13受體阻滯劑在嚴(yán)重哮喘治療中的作用可能在未來幾年里有更深入的研究。

達(dá)利珠單抗(Daclizumab)是一種人源化單克隆抗體，其特異性結(jié)合高親和性IL-2R的CD25亞基，并抑制IL-2的結(jié)合和T細(xì)胞活化。Busse等[7]報(bào)道，使用達(dá)利珠單抗后，可使嚴(yán)重哮喘患者肺功能報(bào)告和哮喘控制產(chǎn)生較小程度的改進(jìn)。

2 新型長效吸入制劑

長效β2受體激動(dòng)劑(LABAs)和吸入激素(ICS)一直是制藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)之一。茚達(dá)特羅等超長效吸入性β2受體激動(dòng)劑現(xiàn)已在國外上市，并應(yīng)用于COPD患者。此類藥物可1次/d吸入，使用方便，提高依從性。

吸入性長效M受體阻滯劑，如：Aclidinium bromid，也可為嚴(yán)重哮喘并伴有氣道阻滯的患者提供一種可能的治療方案。藥理學(xué)研究顯示，Aclidinium bromide能高選擇性地有效拮抗人氣道中M受體，其在M3受體上的滯留時(shí)間較長，而在M2受體上的滯留時(shí)間較短，表明其能持久發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用；但與其他已上市的M受體拮抗劑(如：噻托溴銨、異丙托溴銨)不同，本品在人血漿中可被迅速水解成2種主要的非活性代謝物，表明其具有較短的半衰期和較低的血藥濃度，減少了導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)的可能性，因而更具安全性和耐受性。此外，體外研究顯示，本品的抗膽堿能活性與噻托溴銨、異丙托溴銨相當(dāng)，但起效更快，作用持續(xù)時(shí)間明顯延長，可達(dá)24 h。在臨床研究中，本品均通過一種新型Genuair多劑量干粉吸入器給藥。Forest和Almirall公司已于2011年6月向美國FDA遞交了本品用于COPD的上市申請(qǐng)[8-9]。

3 花生四烯酸途徑的阻斷劑

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是急慢性哮喘發(fā)病過程中一類重要的炎癥介質(zhì)，是氣道炎癥細(xì)胞細(xì)胞膜上花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO) 和5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，F(xiàn)LAP)催化代謝途徑的產(chǎn)物?；ㄉ南┧嵬緩揭种苿┤鏕SK-2190915除了抑制半胱氨酰白三烯、5-LO和FLAP的產(chǎn)生，還能預(yù)防白三烯B4(LTB4)的形成，在嗜中性粒細(xì)胞性哮喘可能具有價(jià)值[10]。前列腺素D2(PGD2)由肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放，有報(bào)道，嚴(yán)重哮喘患者中支氣管肺泡灌洗液中的PGD2濃度升高。PGD2激活CRTH2受體(化學(xué)引誘物受體—同源分子在Th2細(xì)胞上表達(dá))可導(dǎo)致炎癥，目前，許多CRTH2受體的拮抗劑應(yīng)用于哮喘的治療正處于研究階段。

4 支氣管熱成形技術(shù)

支氣管熱成形術(shù)(BT)是近年來新出現(xiàn)的一項(xiàng)用于重癥哮喘患者在藥物治療效果不理想時(shí)的方法。最初的臨床治療試驗(yàn)研究，包括哮喘干預(yù)研究(AIR)發(fā)現(xiàn)，支氣管熱成形術(shù)可減少癥狀嚴(yán)重的患者哮喘病情加重和改善早高峰呼氣流[11]。

Castro等[12]將288例重癥哮喘患者隨機(jī)分配到BT治療組(BT組)和假性模擬組，兩組均接受3次支氣管鏡檢查治療，比較兩組患者在基線及第6、9、12個(gè)月時(shí)的哮喘生活質(zhì)量問卷(Asthma quality of life questionnaire，AQLQ)總評(píng)分。通過收集不良事件和就診情況評(píng)估安全性。應(yīng)用貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)主要研究指標(biāo)，假設(shè)BT組優(yōu)于假性模擬組的優(yōu)勢檢驗(yàn)后概率(Posterior probability of superiority，PPS)為95%，主要研究終點(diǎn)PPS為96.4%。研究證實(shí)，BT治療可以減少哮喘重度加重和就診率，從而提高重癥哮喘患者的生活質(zhì)量。BT治療的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，治療收益大于風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)為期5年的BT安全性隨訪研究證實(shí)BT的安全性較好[13]。受試者在繼1年初始評(píng)估后參加1個(gè)4年的安全性研究。評(píng)估BT長期安全性的主要指標(biāo)為不良事件(AE)和肺活量數(shù)據(jù)。BT組和對(duì)照組受試者分別參加了為期5年和3年的長期隨訪。BT組呼吸不良事件發(fā)生的速率穩(wěn)定，在第2、3、4、5年中住院或急診室就診的呼吸道癥狀較第1年沒有明顯增加。FVC及FEV1值顯示，BT組中超過5年沒有惡化，與對(duì)照組結(jié)果相近。

2010 年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了BT用于治療18歲以上，且應(yīng)用ICS、LABA控制不佳的重度持續(xù)哮喘患者的治療[14]。Asthmatx作為Alair系統(tǒng)的生產(chǎn)商，也配合FDA發(fā)布了關(guān)于BT 治療中的患者選擇、操作程序和管理指南。BT是一項(xiàng)復(fù)雜且耗時(shí)長的操作，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的支氣管鏡檢查師及其團(tuán)隊(duì)接受專門的培訓(xùn)并取得資質(zhì)。

5 其他免疫調(diào)節(jié)藥物

磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)作用，可用于炎性細(xì)胞潛在相關(guān)的嚴(yán)重哮喘的治療。高劑量的PDE-4抑制劑可能治療嚴(yán)重哮喘，但其具有嚴(yán)重的胃腸不良反應(yīng)，可能限制其使用，而吸入PDE-4抑制劑可改善其治療指數(shù)[15]。

蛋白激酶[如p38的線粒體活化蛋白激酶(MAPK)]和參與促炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的其他酪氨酸激酶抑制劑，可能在嚴(yán)重哮喘的治療中起到一定作用。如：近期評(píng)估的c-Kit受體酪氨酸激酶抑制劑馬賽替尼，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[16]。

對(duì)58例嚴(yán)重哮喘致敏真菌(SAFS)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服抗真菌藥物伊曲康唑32周可改善AQLQ分?jǐn)?shù)[17]。而長期應(yīng)用腎上腺抑制與伊曲康唑的患者，同時(shí)接受吸入糖皮質(zhì)激素，其真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑可在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和中性粒細(xì)胞浸潤的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺部產(chǎn)生抗炎性效應(yīng)。PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮用于輕、中度抽煙的哮喘患者，有促使支氣管擴(kuò)張的作用[18]。進(jìn)一步驗(yàn)證中、重度哮喘口服PPAR-γ活化劑作用的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行。

他汀類藥物具有多效抗炎作用，有用于相關(guān)哮喘治療的“潛力”。短期治療中，輕、中度哮喘患者應(yīng)用他汀類藥物，其癥狀或肺功能不能得到改善，但吸煙的哮喘患者AQLQ分?jǐn)?shù)提高[19]。內(nèi)皮素受體拮抗劑-西他生坦應(yīng)用于中、重度哮喘患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

6 結(jié)論

哮喘是氣道慢性炎癥疾病，ICS是目前最主要的抗炎藥物，但仍有部分患者用ICS不能控制病情。眾多的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，IgE單克隆抗體Omalizumab作為中重度持續(xù)變應(yīng)型哮喘患者的ICS聯(lián)合用藥，其療效確切，并被2006年版GINA推薦為第5階段用藥(治療難治性哮喘)。支氣管熱成形術(shù)于2010 年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療18歲以上，應(yīng)用ICS和LABAs控制不佳的重度持續(xù)哮喘患者的治療。另外，新型長效吸入制劑等為哮喘的治療提供了新的方法?；ㄉ南┧嵬緩阶铚┘皹渫患?xì)胞與肥大細(xì)胞的阻滯劑等也是目前研究的重要方向。也許在不久的將來能在臨床上得到應(yīng)用，使哮喘患者受益。

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Recent progress on treatment for bronchial asthma

LIU Ping,SI Ji-gang*

(Department of Pharmacy,Zibo Central Hospital,Zibo 255036,China)

Many patients with asthma have poorly controlled symptoms,and particularly for those with severe disease,there is a clear need for improving treatments.Two recent therapies licensed for use in asthma,one is omalizumab,a humanized monoclonal antibody that binds circulating IgE antibody;the other one is bronchial thermoplasty,which involves the delivery of radio frequency energy to the airways to reduce airway smooth muscle mass.In addition,there are new therapies under development or new drug therapies which have recently used for asthma,including biological agents targeting inflammatory cytokines,such as interleukin-5 and interleukin-13,once daily inhaled corticosteroids,inhaled ultra long-acting β2-agonists,new long-acting M receptor blocker,drugs that block components of the arachidonic acid pathway,etc.

Bronchial asthma;Monoclonal antibody;Bronchial thermoplasty;New therapy

2014-04-24

山東省淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，淄博 255036

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201502029