黎月蓮

·前沿進(jìn)展·

肺癌的靶向治療研究進(jìn)展

黎月蓮

肺癌是一種發(fā)病率、病死率均較高的惡性腫瘤，臨床上多采用放療、化療等，但放療、化療會不同程度地?fù)p傷機(jī)體正常細(xì)胞，因此肺癌的靶向治療成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)并取得了一定進(jìn)展。本文綜述了近年來肺癌靶向治療方面的研究進(jìn)展。

肺腫瘤;分子靶向治療;綜述

黎月蓮.肺癌的靶向治療研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):114－115，119.［www.syxnf.net］

Li YL.Progress on targeted therapy of lung cancer［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):114－115，119.

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的腫瘤疾?。?］，臨床上多采用化療、放療治療肺癌?；熤覆捎没瘜W(xué)藥物殺滅體內(nèi)異常生長細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞等，是目前臨床上治療癌癥的主要方法。放療指通過放射線殺滅腫瘤細(xì)胞，但其對于小細(xì)胞癌治療效果較好，而對于鱗癌及腺癌治療效果一般，因此臨床上常采用放化療聯(lián)合方案治療癌癥［2］。放、化療在殺滅腫瘤細(xì)胞過程中會不可避免地?fù)p傷機(jī)體正常細(xì)胞，即放、化療的毒副作用。一般化療藥物對生長活性較高、活動頻繁的細(xì)胞均具有殺害作用，機(jī)體毛囊細(xì)胞、肝細(xì)胞等均屬于活動頻繁細(xì)胞，在化療過程中會受到不同程度的損傷，嚴(yán)重時可導(dǎo)致相應(yīng)器官損傷。近年來，癌癥的靶向治療成為研究熱點(diǎn)，并取得了較好的治療效果［3－4］。本文對近年來肺癌靶向治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 概述

靶向治療一般是指細(xì)胞分子水平上的，主要通過定位藥物作用靶點(diǎn)來治療相關(guān)疾病，如通過靶向定位肺癌治療藥物作用靶點(diǎn)(可以是一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)而使其與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，避免損傷機(jī)體正常細(xì)胞［5］。

2 歷史發(fā)展

2.1 萌芽階段1847年，Bence Jomes發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)抗原; 1940年，Hunter提出抗腫瘤抗原抗體。

2.2 理論形成階段1941年，Gorea發(fā)現(xiàn)抗腫瘤血清;1966年，Ghosle在診治腫瘤疾病過程中使用131I標(biāo)記的抗體;1971年，F(xiàn)olkmen提出腫瘤生長需血管支持。

2.3 藥物研發(fā)階段1990年，Peter研發(fā)出半合成物TNP－470;1992年，Kam采用抗表皮生長因子受體抗體來阻斷表皮生長因子受體，以抑制腫瘤細(xì)胞生長;1993年，O'Reilly發(fā)現(xiàn)血管生成抑制因子;1997年，O'Reilly發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑制素;1999年，F(xiàn)erara發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子受體;2000年，貝伐單抗(rhuMAb VEGF)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.4 臨床試用與正式推廣階段［6－7］。

3 作用靶點(diǎn)及治療藥物

3.1 表皮生長因子受體表皮生長因子是一種蛋白質(zhì)，可刺激機(jī)體表皮細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)行分裂。生長素是促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育的主要物質(zhì)，其t1/2約為2 min，但其可通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟而轉(zhuǎn)化為生長因子。因此，生長素可在血液中檢測到，而生長因子不能在血液中檢測到;隨著機(jī)體衰老，生長因子含量逐漸減少［8］。目前，以表皮生長因子受體為作用靶點(diǎn)的藥物主要包括3種類型:(1)酪氨酸激酶抑制劑，其可與表皮生長因子受體內(nèi)部分磷酸化酶位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而阻斷磷酸化酶活化; (2)單克隆抗體，其可與HER系列細(xì)胞外區(qū)結(jié)合而使相應(yīng)細(xì)胞失去活性，進(jìn)而阻斷其活化，代表藥物為HER2特異性藥物赫賽汀(Herceptin)及HER1/EGFR特異性藥物西妥昔單抗

(Cetuximab，C225)［9］;(3)人工合成表皮生長因子受體抑制劑，其可根據(jù)個體需要而進(jìn)行設(shè)計，應(yīng)用前景廣闊，但目前仍處于研發(fā)階段。

3.1.1 吉非替尼吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于接受化療、放療或激素治療后而效果并不明顯的腫瘤患者及局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其主要通過抑制腫瘤血管形成而抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，吉非替尼可有效抑制小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長，對化療、放療及激素治療具有增效作用。眾多臨床研究證實(shí)，吉非替尼對于局部晚期非小細(xì)胞肺癌具有良好的控制作用，可有效抑制腫瘤細(xì)胞活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。藥動學(xué)研究顯示，靜脈注射吉非替尼起效迅速，t1/2約為48 h［10－11］。

吉非替尼的作用機(jī)制包括以下3個方面:(1)與表皮生長因子受體酪氨酸激酶競爭催化區(qū)域三磷酸核苷酸上的結(jié)合位點(diǎn)，阻止其信號傳導(dǎo);(2)降低活化的蛋白激酶在細(xì)胞有絲分裂過程中的活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡;(3)減少腫瘤血管形成。吉非替尼最早在日本被批準(zhǔn)使用，主要用于治療部分晚期癌癥患者;之后美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)吉非替尼作為晚期癌癥患者的三線治療藥物［12］。但值得注意的是，F(xiàn)DA是在吉非替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)剛結(jié)束而Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚未開展前被批準(zhǔn)使用的，這是很少見的。中國抗癌協(xié)會推薦吉非替尼用于局部晚期癌癥患者、非小細(xì)胞肺癌患者及多西他賽(Docetaxel)治療失敗患者，推薦劑量1片/d;而由于吉非替尼的安全性及遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步探討，因此不推薦幼兒及青少年患者使用。吉非替尼不存在個體差異，通常不需要調(diào)整藥物劑量，其常見毒副作用包括皮膚干燥、痤瘡、瘙癢、皮疹等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等，常見于服藥后1個月內(nèi)，而這些毒副作用均是可逆的。

3.1.2 埃羅替尼埃羅替尼又稱厄洛替尼，是一種特異性酪氨酸激酶抑制劑，可通過與腫瘤細(xì)胞磷酸化酶位點(diǎn)結(jié)合而阻斷磷酸化酶的活化，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而其對機(jī)體正常細(xì)胞損傷較?。?3］。一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)，埃羅替尼可提高晚期肺癌患者存活率，用以治療肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌效果良好［11］。埃羅替尼毒副作用較小，常見毒副作用為皮疹，且皮疹發(fā)生率與患者生存期呈正相關(guān)，對機(jī)體正常細(xì)胞損傷小。

3.1.3 西妥昔單抗西妥昔單抗可與正常細(xì)胞或多種腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長因子受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷表皮生長因子與其他配體(如α轉(zhuǎn)化生長因子)的結(jié)合，其主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而降低酪氨酸激酶活性，同時阻斷了細(xì)胞間信號傳導(dǎo)通路而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗的常見毒副作用包括皮膚瘙癢、紅疹、斑疹、疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、便秘等，大多可耐受，部分患者會出現(xiàn)呼吸困難、白細(xì)胞計數(shù)下降等嚴(yán)重毒副作用［14］。

3.2 腫瘤血管以腫瘤血管為靶點(diǎn)的治療藥物主要包括貝伐單抗和血管內(nèi)皮抑制素。貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的第一個抗腫瘤血管形成藥物，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，其作用機(jī)制是通過與結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子而降低血管內(nèi)皮生長因子活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長及增殖。貝伐單抗的常見毒副作用包括高血壓、低蛋白血癥等，部分患者會出現(xiàn)出血等嚴(yán)重毒副作用［15］。血管內(nèi)皮抑制素主要通過降低內(nèi)皮細(xì)胞活性而抑制血管內(nèi)皮生長因子等的生成及活性，具有較好的臨床療效，可有效延長腫瘤患者生存期［16］。

4 多靶點(diǎn)治療

肺癌的靶向治療可分為單一靶點(diǎn)治療和多靶點(diǎn)治療。單一靶點(diǎn)治療存在療效不理想、毒副作用較大等問題，多靶點(diǎn)治療可彌補(bǔ)單一靶點(diǎn)治療的缺陷及不足，因此研發(fā)多靶點(diǎn)治療藥物已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。目前，臨床上常用的多靶點(diǎn)治療藥物包括索拉非尼、舒尼替尼等，經(jīng)大量臨床研究證實(shí)，其療效好、毒副作用小，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長及促癌基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［17－18］。

5 小結(jié)

肺癌靶向治療是一種新型癌癥治療方法，因其有效性而受到患者及醫(yī)生青睞，但其具體作用機(jī)制及毒副作用仍不容忽視，加強(qiáng)相關(guān)治療藥物的靶向定位能力、聯(lián)合使用多種靶向治療藥物及研發(fā)多靶點(diǎn)治療藥物仍是今后研究的重點(diǎn)［19－20］。對于腫瘤患者來說，一個新作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)常是靶向治療藥物研發(fā)的突破點(diǎn)及醫(yī)藥行業(yè)重大發(fā)展的契機(jī)，相信隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者及藥品研發(fā)工作者的不斷努力及深入研究，肺癌靶向治療及相關(guān)治療藥物方面的研究定會取得重大突破與進(jìn)展［21］。

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Progress on Targeted Therapy of Lung Cancer

LI Yue－lian.
Department of Respiratory Medicine，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China

Lung cancer is one kind of malignant neoplasms，has high morbidity and mortality.Radiotherapy and chemotherapy are common therapy of lung cancer，but radiotherapy and chemotherapy can damage the body's normal cells in different extents，so targeted therapy of lung cancer become one of research highlights at present.This paper reviewed the progress on targeted therapy of lung cancer in recent years.

Lung neoplasms;Molecular targeted therapy;Review

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.039

2014－12－05;

2015－03－05)

(本文編輯:鹿飛飛)

543002廣西梧州市紅十字會醫(yī)院呼吸內(nèi)科