曾汝園，殷玲，王以新，馮妍，李曉蕾

·前沿進展·

妊娠合并肺動脈高壓的管理及治療

曾汝園，殷玲，王以新，馮妍，李曉蕾

妊娠合并肺動脈高壓發(fā)病率低、預(yù)后差，近年來妊娠合并肺動脈高壓患者的母嬰結(jié)局有所改善，但母嬰病死率仍然較高。肺動脈高壓仍是妊娠禁忌證，而對于堅持繼續(xù)妊娠的肺動脈高壓患者，多學(xué)科專業(yè)團隊協(xié)作的孕期管理、風(fēng)險評估及孕期和產(chǎn)褥期治療至關(guān)重要，可最大限度地改善母嬰結(jié)局。本文就妊娠合并肺動脈高壓的管理及治療進行綜述。

高血壓，肺性;妊娠;管理;治療

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肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是由各種原因引起的肺血管功能和/或結(jié)構(gòu)改變，是指靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管平均肺動脈壓(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)、肺毛細血管楔壓(PCWP)＜15 mm Hg、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)＞3 Wood Units［1］。英國產(chǎn)科學(xué)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，妊娠合并PAH的發(fā)病率為1.1/ 10萬［2］、孕產(chǎn)婦病死率為25%，妊娠合并艾森曼格綜合征孕產(chǎn)婦的病死率為36%［3］。到目前為止，妊娠合并PAH尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4－5］，還無任何治療方法可以逆轉(zhuǎn)或治愈妊娠期PAH［6］，但孕期、分娩期、產(chǎn)褥期的個性化管理和藥物治療等措施可以改善母嬰結(jié)局［7］。本文就妊娠合并PAH的管理和治療進行綜述。

1 妊娠合并PAH的預(yù)防

歐洲心臟病協(xié)會(ESC)和歐洲呼吸病協(xié)會(ERS)的最新PAH指南認為，PAH是妊娠禁忌證［8］。約60%的妊娠合并PAH患者在孕前即診斷出PAH，約30%的患者在妊娠過程中診斷出PAH［2］。PAH患者避免妊娠可延長生存時間，其首選的避孕方式是絕育術(shù)和宮內(nèi)節(jié)育器，不建議使用雌激素類避孕藥。雌激素類避孕藥有增加血栓形成的風(fēng)險，因此復(fù)方孕激素類避孕藥相對而言是PAH患者較好的避孕選擇，其不會與法華林相互作用，且避孕作用不受波生坦類藥物的影響。一些學(xué)者認為，對于接受內(nèi)皮素受體拮抗劑治療的PAH患者，應(yīng)采用至少兩種避孕方法聯(lián)合避孕［9］。

PAH患者一旦發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)盡早終止，建議在麻醉下行人工流產(chǎn)或鉗刮術(shù)［10］。若妊娠超過3個月，終止妊娠危險性不亞于繼續(xù)妊娠，可在嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)妊娠，若患者出現(xiàn)難以控制的心力衰竭而危及生命時應(yīng)及時終止妊娠［10］。孕中期終止妊娠建議選擇剖宮取胎術(shù)，因藥物引產(chǎn)會增加心臟負荷和感染率而不主張使用［11］。

2 妊娠合并PAH的管理及治療

對妊娠合并PAH患者進行管理首先應(yīng)明確診斷，內(nèi)容包括世界衛(wèi)生組織(WHO)分類、心功能分級及其他伴隨癥狀［12］。妊娠合并PAH患者治療措施的選擇主要依據(jù)WHO分類、血流動力學(xué)、心功能、疾病嚴(yán)重程度及其他伴隨癥狀，其治療原則是改善癥狀、提高活動耐力、降低肺動脈壓力、增加心輸出量、逆轉(zhuǎn)或控制疾病進程、提高生存率，而常用的管理及治療措施包括一般措施、藥物治療、分娩和麻醉、產(chǎn)后管理和治療等。

2.1 一般措施(1)定期產(chǎn)檢:妊娠期間孕婦應(yīng)嚴(yán)格進行產(chǎn)檢，孕20周前每2周產(chǎn)檢1次，孕20周后每周產(chǎn)檢1次。產(chǎn)檢時除進行常規(guī)產(chǎn)檢內(nèi)容以外，還應(yīng)重點關(guān)注孕婦WHO分類、心功能分級及其他伴隨癥狀，實驗室檢查包括超聲心動圖、6分鐘步行試驗、生化指標(biāo)等［13］。妊娠合并PAH患者的胎兒幾乎均有不同程度的生長受限，因此每次產(chǎn)檢時均應(yīng)采用B超檢查胎兒生長發(fā)育情況［4］。(2)適當(dāng)運動:低水平有氧運動如慢走對非孕期PAH患者具有潛在益處［14－15］，但孕婦因運動耐量降低而應(yīng)盡量減少體力活動及氧耗，并保持大便通暢，避免因便秘導(dǎo)致勞力性呼吸困難［16］。(3)適當(dāng)吸氧:低氧血癥者應(yīng)給予低流量吸氧，維持血氧分壓＞70 mm Hg、血氧飽和度＞92%。(4)合理營養(yǎng)，低鹽飲食:出現(xiàn)右心衰竭癥狀者每日氯化鈉攝入量應(yīng)＜2.4 g，適當(dāng)補充鐵劑以預(yù)防缺鐵性貧血;增強免疫力，預(yù)防流感、肺炎鏈球菌感染。

2.2 藥物治療妊娠合并PAH患者采用藥物治療的目的是舒張肺血管，但藥物治療的時間窗尚存在爭議。Pieper等［9］建議藥物治療妊娠合并PAH至少應(yīng)該從分娩前3個月開始，因最佳治療效果在3個月后才出現(xiàn)。目前，治療PAH的藥物主要有內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)、鈣通道阻滯劑(CCB)(硝苯地平、地爾硫卓艸)、環(huán)前列腺素類似物(依前列醇、伊洛前列醇)、5－磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)、一氧化氮、他汀類藥物及CARSKNKDC等，而國外報道的特異性肺血管藥物有望成為降低肺動脈壓力的特效藥，但仍處于實驗研究階段。

2.2.1 波生坦波生坦屬于內(nèi)皮素受體拮抗劑，其對肺血管的舒張作用較強。內(nèi)皮素參與PAH的發(fā)生發(fā)展過程，波生坦通過拮抗內(nèi)皮素受體而達到降低PAH的目的。大量臨床試驗證明，波生坦降肺動脈壓力的作用可以改善艾森曼格綜合征患者的遠期預(yù)后［17－19］，但波生坦屬于圍生期藥物美國食品與藥品管理局(FDA)分級X級藥，妊娠期婦女禁用。

2.2.2 CCB CCB僅用于急性肺血管舒張試驗陽性患者，且CCB對胎兒影響的相關(guān)研究較少，因此尚無較統(tǒng)一結(jié)論。

2.2.3 環(huán)前列腺素類似物依前列醇是人工合成的環(huán)前列腺素類似物，屬于圍生期藥物FDA分級B級藥［20］。環(huán)前列腺素是有效的內(nèi)源性血管舒張劑、血小板功能抑制劑。因PAH患者體內(nèi)缺乏環(huán)前列腺素，因此依前列醇可改善PAH患者的臨床癥狀、延長患者生命、增加運動耐量［21－22］。且依前列醇t1/2短，需要通過中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)給藥。伊洛前列醇是吸入型環(huán)前列腺素類似物，其可以改善心功能、運動耐量及肺血流動力學(xué)［21］。有文獻報道，在妊娠早中期接受伊洛前列醇治療的妊娠期婦女有較好的臨床結(jié)局，且無胎兒畸形［23－24］。

2.2.4 西地那非西地那非是磷酸二酯酶抑制劑，是治療PAH的一線用藥，也是圍生期藥物FAD分級B級藥，可以用于妊娠期婦女。西地那非治療3～4個月后可以明顯延緩PAH患者病情惡化、改善運動耐力和WHO功能分級、降低肺血管床阻力及mPAP、升高外周血氧飽和度及心臟指數(shù)［25－27］。

2.2.5 一氧化氮外源性一氧化氮能激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷，從而使肺動脈平滑肌得到松弛。且吸入一氧化氮易于控制，患者耐受性好，能夠選擇性降低肺血管床阻力、直接改善右心室功能、間接改善左心室功能［28］。但長期應(yīng)用一氧化氮的患者出現(xiàn)高鐵血紅蛋白癥，導(dǎo)致肺動脈壓出現(xiàn)撤退性升高［29］。

2.2.6 他汀類藥物他汀類藥物是人們熟悉的降脂藥，除具有降脂作用外，還具有抗炎、改善血管內(nèi)皮、抑制細胞增殖及誘導(dǎo)細胞凋亡等作用。他汀類藥物降脂之外的其他作用使其用于治療PAH成為可能，大量臨床和試驗研究表明，他汀類藥物可以治療PAH，其主要通過促進細胞凋亡及抗細胞增殖、抗炎、抑制Rho激酶信號、抑制內(nèi)皮素－1釋放、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1及基質(zhì)金屬蛋白酶9合成等作用降低PAH，從而改善肺血管重構(gòu)［30－33］。目前有關(guān)他汀類藥物對胎兒影響的臨床資料較少，有待于進一步研究，但其可以用于產(chǎn)后PAH患者的長期治療。

2.2.7 CARSKNKDC Toba等［34］近期研究發(fā)現(xiàn)，CARSKNKDC可以選擇性積聚于SU/Hx/Nx誘導(dǎo)的PAH模型小鼠的高壓肺動脈壁內(nèi)，而正常肺動脈壁內(nèi)未見積聚;同時發(fā)現(xiàn)CARSKNKDC的滲透范圍遠超過血管內(nèi)皮而到達高壓肺動脈壁全層及肺實質(zhì)周圍。PAH模型小鼠在應(yīng)用CARSKNKDC的同時給予血管擴張藥可以大幅度降低右心室收縮壓，但對全身血管的收縮壓影響不大。且CARSKNKDC可以通過減少血管擴張劑的使用劑量來減少藥物全身不良反應(yīng)，同時不降低藥物在病變肺血管的作用。目前，對于CARSKNKDC的研究還停留在實驗階段，仍需進一步研究。

2.3 分娩和麻醉對于妊娠合并PAH患者，計劃分娩的內(nèi)容應(yīng)包括分娩時間、分娩方式、麻醉方式的選擇。

2.3.1 分娩時間有計劃地在妊娠32～34周終止妊娠可以獲得較好的母嬰結(jié)局［7］。維持妊娠至34～37周后終止妊娠只適用于輕中度PAH且病情穩(wěn)定者［9］。

2.3.2 分娩方式國內(nèi)外學(xué)者對妊娠合并PAH患者的最佳分娩方式說法不一，但傾向于選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠。經(jīng)陰道分娩的患者可能因不能耐受分娩痛苦及子宮強烈收縮而對心血管系統(tǒng)造成影響，經(jīng)陰道分娩只適用于輕中度PAH患者，因低位產(chǎn)鉗可以大大縮短第二產(chǎn)程而降低母體死亡率。而剖宮產(chǎn)縮短了第二產(chǎn)程，避免了陰道分娩時難以控制的岀血和子宮長時間收縮所致的母體血流動力學(xué)惡化。Wang等［35］報道了13例妊娠合并艾森曼格綜合征患者，均采用剖宮產(chǎn)結(jié)束妊娠，僅1例患者在圍生期死亡。

2.3.3 麻醉方式近年來，臨床建議妊娠合并PAH患者行剖宮產(chǎn)術(shù)時選擇腰硬聯(lián)合麻醉，該麻醉方式較單純硬膜外麻醉有更好的感覺阻滯作用，較單純椎管內(nèi)麻醉低血壓發(fā)生率低［36］。

PAH患者分娩時應(yīng)進行橈動脈穿刺并放置右心漂浮導(dǎo)管，

并嚴(yán)密監(jiān)測產(chǎn)婦血氧分壓、血氧飽和度、肺動脈壓力、主動脈壓力和心率。通過中心靜脈通路監(jiān)測右心房壓力和中心靜脈血氧飽和度對客觀連續(xù)評估妊娠合并PAH患者是有利的［37］。適當(dāng)?shù)亟o予去甲腎上腺素、多巴胺維持主動脈壓可保證主動脈壓大于肺動脈壓以免妊娠合并PAH患者發(fā)生PAH危象。術(shù)中置雙下肢驅(qū)血袋可防止胎兒娩出時大血流量回流至心臟而加重心臟負擔(dān)，多巴酚丁胺因其正性肌力作用及對右心室－肺動脈的有益作用而在緊急挽救循環(huán)衰竭中發(fā)揮重要著作用［38］。

2.4 產(chǎn)后管理及治療78%的妊娠合并PAH患者死于產(chǎn)后1個月，產(chǎn)后3 d心力衰竭發(fā)生率尤高。因此，產(chǎn)后嚴(yán)密監(jiān)測及積極治療妊娠合并PAH對降低患者病死率至關(guān)重要。剖宮產(chǎn)術(shù)后患者應(yīng)回ICU監(jiān)測治療，腹部切口處壓沙袋以免因腹壓驟降導(dǎo)致周圍血液涌向心臟而增加心臟負擔(dān)，術(shù)后不予縮宮素促宮縮治療，避免因縮宮素加重肺血管床阻力而增加心律失常發(fā)生風(fēng)險。同時應(yīng)給予血管活性藥物治療，降低肺動脈壓力，注意維持主動脈壓力大于肺動脈壓力，改善氧合，監(jiān)測患者出入量以保持出入量平衡，生命體征平穩(wěn)后才可轉(zhuǎn)回普通病房。產(chǎn)后患者住院時間不得少于兩周，出院后心內(nèi)科隨診。

3 小結(jié)

PAH是一種進行性疾病，妊娠期血流動力學(xué)改變在一定程度上加重了PAH的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致患者有發(fā)生心力衰竭、肺動脈危象、惡性心律失常的可能，孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率高。規(guī)范化的孕產(chǎn)婦管理是降低PAH孕產(chǎn)婦病死率的有效方法。在過去20年，擴張肺血管的治療經(jīng)驗層出不窮，擴張肺血管已成為治療妊娠合并PAH的基本措施。近年來，某些特定發(fā)病機制下并發(fā)PAH的孕產(chǎn)婦、胎兒、新生兒結(jié)局較以往文獻報道結(jié)局要好，但擴張肺血管治療費用昂貴，且不是對所有妊娠合并PAH患者有效［39］。因此，生殖健康、避孕和妊娠應(yīng)列入PAH國際研討會的日程。

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M anagem ent and Treatm ent for Pregnancy Com p licated w ith Pulmonary Arterial Hypertension

ZENG Ru－yuan，YIN Ling，WANG Yi－xin，et al．
Nanhua University，Hengyang 421001，China

Pulmonary arterial hypertension(PAH)is a rare complication of pregnancy，but its prognosis is bad.In recent years，the mother－infant prognosis of pregnant women complicated with PAH is improved，but the mortality is still high，PAH is one of the contraindications of pregnancy.For pregnant women complicated with PAH，gestation management，risk assessment and treatment guided by multidisciplinary professional team collaboration is very important，which can furthest improve the mother－infant prognosis.This paper reviewed the management and treatment for pregnancy complicated with PAH.

Hypertension，pulmonary;Pregnancy;Management;Treatment

R 544

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.037

2014－11－12;

2015－03－04)

(本文編輯:謝武英)

2014年度首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目(首發(fā)2014－2－1053):激素補充治療對圍絕經(jīng)期冠心病患者膽固醇代謝標(biāo)志物動態(tài)變化影響的研究;2014年度首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目(首發(fā)2014－3－2063):圍絕經(jīng)期膽固醇代謝異常的冠心病高危人群中醫(yī)證候?qū)W特征研究

421001湖南省衡陽市，南華大學(xué)(曾汝園，殷玲，李曉蕾);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(王以新，馮妍)

王以新，100029北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，E－mail:wagnyixin6417@sina.com馮妍，100029北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，E－mail:fengyan_zidanna@163.com