趙媛媛，孔寧，王毅

吉林大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)春 130021

*論著——腫瘤治療技術(shù)*

嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

趙媛媛，孔寧，王毅

吉林大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)春 130021

近年來(lái)，作為新型腫瘤免疫治療技術(shù)，嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞在惡性腫瘤的治療中取得了很好的成果，為部分晚期患者帶來(lái)了康復(fù)的希望。CAR是利用基因工程技術(shù)將能夠與腫瘤抗原結(jié)合的受體部分與胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)部分相結(jié)合而形成的一種新型受體，經(jīng)CAR修飾的T細(xì)胞可通過(guò)非MHC限制性的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。本文就近年來(lái)CAR-T療法的研究進(jìn)展及其在惡性腫瘤臨床治療的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

嵌合抗原受體；T細(xì)胞；腫瘤；免疫治療

近幾十年來(lái)，腫瘤的傳統(tǒng)療法（包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療等）取得了一定的效果，然而患者的生存率低、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是有待攻破的難題。隨著研究的不斷深入，腫瘤的免疫治療逐漸成為可能會(huì)解決這些問題的途徑。與傳統(tǒng)抗癌療法不同，腫瘤免疫治療的靶標(biāo)并不針對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織，而是針對(duì)人體自身的免疫系統(tǒng)。其中，使抗原抗體的高親和性和T細(xì)胞的殺傷作用相結(jié)合，構(gòu)建基于腫瘤特異性的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的T細(xì)胞免疫療法發(fā)展非常迅速，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)這種嵌合抗原受體后，T細(xì)胞在體內(nèi)能夠特異性地識(shí)別腫瘤抗原、有效殺傷腫瘤細(xì)胞。在近25年的時(shí)間里，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的靶向性、殺傷活性和持久性，在治療白血病［1-2］、淋巴瘤［3］、腦膠質(zhì)瘤［4］和卵巢癌［5］等惡性腫瘤方面取得了令人欣喜的療效。本文對(duì)CAR-T技術(shù)的研究進(jìn)展及其在治療惡性腫瘤的臨床應(yīng)用進(jìn)行了如下綜述。

1 CAR-T作用原理

T 細(xì)胞是人體內(nèi)特異性抗腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞，但其發(fā)揮作用具有MHC （major histocompatibility complex，主要組織相容性復(fù)合體）限制性。1989 年，Gross等［6］首次提出構(gòu)建特異性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR），即使T 細(xì)胞受體（ T cell receptor，TCR） 的亞基與腫瘤抗原單克隆抗體的單鏈可變區(qū)兩者相結(jié)合，再通過(guò)一定途徑將編碼CAR的基因插入T細(xì)胞，修飾后的T細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增和純化后回輸入到體內(nèi)，構(gòu)建的 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)既能特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原，又具有T細(xì)胞自我更新和殺傷的能力。T細(xì)胞經(jīng)基因修飾后獲得了靶向殺傷活性，不受腫瘤局部免疫微環(huán)境的抑制，從而打破宿主的免疫耐受狀態(tài)，使T細(xì)胞以非MHC限制性的方式特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。

2 CAR主要結(jié)構(gòu)

CAR的結(jié)構(gòu)主要包括三部分：胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)信號(hào)肽區(qū)。其中CAR的胞外區(qū)決定其特異性。胞外結(jié)合區(qū)的主要構(gòu)成是腫瘤抗原特異性的單克隆抗體單鏈的可變區(qū)序列（輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)由鉸鏈區(qū)連接），其作用是特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面的特異性抗原。CAR的跨膜區(qū)由CD3、CD4、CD28等構(gòu)成。CAR的胞內(nèi)信號(hào)區(qū)通常是T細(xì)胞受體TCR/CD3ζ鏈、免疫球蛋白Fc受體FcεRIγ鏈，這部分含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine -based activation motifs，ITAMs），主要發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能［7］。

3 CAR結(jié)構(gòu)發(fā)展歷程

二十多年來(lái)，人們不斷改進(jìn)CAR的結(jié)構(gòu)，如今CAR已發(fā)展到第4代。第1代CAR能夠成功識(shí)別靶抗原并激活T細(xì)胞，但由于胞內(nèi)信號(hào)肽區(qū)只表達(dá)單一的信號(hào)分子（TCR/CD3ζ鏈或免疫球蛋白Fc受體FcεRIγ鏈），缺乏協(xié)同刺激分子，從而不能充分激活T細(xì)胞，導(dǎo)致其修飾的 T 細(xì)胞增殖能力較低，細(xì)胞因子分泌水平也不高，無(wú)法在體內(nèi)持續(xù)維持抗腫瘤效應(yīng)。第2代CAR的信號(hào)區(qū)添加了一個(gè)協(xié)同刺激分子，因此在腫瘤細(xì)胞被CAR-T識(shí)別后，CAR中的協(xié)同刺激分子和胞內(nèi)信號(hào)能夠同時(shí)被活化，即實(shí)現(xiàn)雙重活化，使T 細(xì)胞持久增殖并持續(xù)釋放細(xì)胞因子，從而使細(xì)胞殺瘤活性大大提升［8］。第3代CAR在胞內(nèi)信號(hào)區(qū)整合了2個(gè)以上的協(xié)同刺激分子，T細(xì)胞持續(xù)活化、增殖的能力得以實(shí)現(xiàn)，細(xì)胞因子的分泌得以持續(xù)，從而使T細(xì)胞增殖分泌能力和殺傷腫瘤細(xì)胞能力明顯增強(qiáng)。第4代CAR（又稱TRUCKs）在第3代CAR的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，又增加了編碼CAR及其啟動(dòng)子的載體。這樣，在轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用下，CAR能夠產(chǎn)生更有效的信號(hào)； 此外，IL-12等細(xì)胞因子還可以招募免疫系統(tǒng)的其他成員，使得抗腫瘤免疫效應(yīng)得以放大［9-10］。

4 CAR-T在臨床治療中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的腫瘤治療方式包括手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療等，而作為一種新型細(xì)胞免疫療法，CAR-T所具有的優(yōu)勢(shì)是腫瘤傳統(tǒng)療法無(wú)法比擬的。CAR-T細(xì)胞能夠特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞損傷較小，并且沒有放、化療的毒副作用，因此耐受性較好。同時(shí)CAR-T能重建并增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫功能，可長(zhǎng)期對(duì)抗腫瘤。近年來(lái)，隨著 CAR 結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化，CAR-T 也由實(shí)驗(yàn)室走向了臨床試驗(yàn)［11］。

4.1 CAR-T應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療

惡性淋巴瘤、白血病以及多發(fā)性骨髓瘤是常見的血液系統(tǒng)腫瘤，這幾類腫瘤的發(fā)病率逐年升高，在惡性腫瘤中占較大比重。與放療、化療等傳統(tǒng)療法不同，CAR-T技術(shù)能夠特異殺傷腫瘤細(xì)胞，毒副反應(yīng)小，患者耐受性好，對(duì)難治性和復(fù)發(fā)性惡性腫瘤效果顯著，在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面具有較好的效果。

4.1.1 B細(xì)胞惡性腫瘤

B細(xì)胞腫瘤的細(xì)胞表面表達(dá)腫瘤特異性抗原CD19，目前開展的B細(xì)胞惡性腫瘤臨床試驗(yàn)大多是應(yīng)用靶向的CAR-T細(xì)胞。B細(xì)胞以及95%以上的B細(xì)胞惡性腫瘤表面均特異性表達(dá)CD19，，并且CD19在B細(xì)胞的不同分化階段均持續(xù)表達(dá)［12］。因此構(gòu)建能夠識(shí)別CD19分子的CAR-T細(xì)胞，對(duì)絕大多數(shù)B系腫瘤具有治療作用。

Kochenderfer在2010年對(duì)一名難治性淋巴瘤患者復(fù)發(fā)后進(jìn)行了CAR-T（CD19-CAR-T）治療，治療后病人的病情明顯緩解了較長(zhǎng)時(shí)間［13］。隨后，Porter等一項(xiàng)利用CAR-T進(jìn)行了白血病治療的臨床試驗(yàn)取得了成功，這一成果轟動(dòng)了整個(gè)腫瘤研究領(lǐng)域［14］。Kochenderfer等在2014年公布了一項(xiàng)CAR-T療法治療B細(xì)胞腫瘤（CTL019）的最新研究數(shù)據(jù)，該項(xiàng)研究針對(duì)復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病，總共有39名兒童接受CTL019治療，治療后36名兒童（92%）達(dá)到了完全緩解，并且25名響應(yīng)者在治療結(jié)束6個(gè)月后仍處于緩解中，存活率達(dá)75%［15］。

除了構(gòu)建CD19的CAR-T細(xì)胞， 還有研究者篩選新的靶標(biāo)抗原，包括κ免疫球蛋白輕鏈［16］、BCMA（B-cell maturation antigen，B細(xì)胞成熟抗原）［17］、CD20［18］等，且許多研究均取得了較好成果。

4.1.2 急性淋巴細(xì)胞白血病目前大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoi pneumonia，ALL） 患者不能夠治愈，而CAR-T療可能會(huì)緩解他們的病情。2013年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了兩例復(fù)發(fā)難治性ALL的兒童患者在接受抗CD19CAR-T細(xì)胞治療后，兩名患者均獲得了完全緩解（complete remission，CR），同時(shí)在患者的腦脊液和骨髓中均發(fā)現(xiàn)了特異性T細(xì)胞［19］。Brentjens等報(bào)道了 5例復(fù)發(fā)難治性ALL成人患者在接受抗CD19CAR-T細(xì)胞治療后也獲得了完全緩解［20］。

4.2 CAR-T在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，CAR -T 細(xì)胞在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等實(shí)體腫瘤中也顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)。

4.2.1 神經(jīng)母細(xì)胞瘤

在治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)中，經(jīng)第1代CAR-T修飾后的T細(xì)胞雖能成功進(jìn)入患者體內(nèi)，但由于其CAR結(jié)構(gòu)僅有單一信號(hào)（CD3ζ或FcεRIγ），T細(xì)胞不能被有效激活，導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，并未顯示出明顯的抗腫瘤效果。并且第1代CAR結(jié)合的單鏈抗體是鼠源，該CAR修飾的T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)后會(huì)被患者自身產(chǎn)生的抗鼠抗體中和［21］。

隨著CAR結(jié)構(gòu)的不斷發(fā)展，第1代CAR-T細(xì)胞逐漸被第2、3代CAR-T細(xì)胞所取代，從而廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)：Louis［22］在治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)處于活動(dòng)期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者應(yīng)用CAR-T細(xì)胞治療后，患者病情得到完全緩解，取得了顯著的抗腫瘤作用。

4.2.2 黑色素瘤

在Morgan［23］研究中，17 名轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者接受了CAR-T 細(xì)胞治療（靶向人黑素瘤標(biāo)志物，α-MART-1），其中腫瘤完全消退患者為2 例，其它15 例患者的外周血中持續(xù)存在高比例的回輸T 細(xì)胞（ 9% ～ 56%） ，而且病情穩(wěn)定。另外，Gargett［24］在治療黑色素瘤的體外實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合應(yīng)用CAR-T與激酶抑制劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同治療黑色素瘤的作用，提示該方法的臨床應(yīng)用前景非常廣闊，有望進(jìn)行進(jìn)一步研究。

此外，還有以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、上皮黏蛋白（ mucin-1，MUC-1）為靶點(diǎn)治療乳腺癌［25-26］，以癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）為靶點(diǎn)治療結(jié)腸癌［27］、以前列腺特異性膜抗原（ prostate specific membrane antigen，PSMA）為靶點(diǎn)治療前列腺癌［28］等，多數(shù)都取得了一定的臨床效果。

5 安全性挑戰(zhàn)

CAR-T細(xì)胞療法作為一種新型免疫治療惡性腫瘤的方法，在其為晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)治愈希望的同時(shí)，其在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)依舊需要得到重視，特別是一些致命的不良反應(yīng)。因此在開展CAR-T細(xì)胞治療的同時(shí)，還要重視CAR-T應(yīng)用的安全性問題。

5.1 脫靶效應(yīng)

首先就是脫靶效應(yīng)，即大多數(shù) CAR 定向的靶抗原不是腫瘤特有的，其在正常組織中有不同程度的表達(dá)， 因此CAR 修飾的免疫細(xì)胞在攻擊腫瘤組織的同時(shí)也會(huì)損傷正常組織。因此可以使CAR-T細(xì)胞表達(dá)的嵌合抗原受體為兩種或兩種以上，而一般只表達(dá)一種抗原的正常組織細(xì)胞就可以避免受到CAR-T的損傷［29］，或者選擇僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原，使之特異性結(jié)合于腫瘤細(xì)胞而不會(huì)結(jié)合到正常組織細(xì)胞。

5.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴

其次需要重視的不良反應(yīng)就是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。在第 2、3 代CAR中引入了 1 個(gè)或多個(gè)共刺激分子，使得細(xì)胞活化、增殖、殺傷能力大幅度增強(qiáng)，同時(shí)在細(xì)胞治療過(guò)程中有多種細(xì)胞因子，如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、γ-干擾素等大量釋放到機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中，引起惡心、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促等臨床癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能衰竭，這就是所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［30］。針對(duì)這一問題，不僅要設(shè)計(jì)安全的CAR-T細(xì)胞，還要嚴(yán)格限制每次輸注患者體內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量，從而降低該不良反應(yīng)的發(fā)生。

6 展望

在腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）代表當(dāng)今最先進(jìn)的技術(shù)，隨著現(xiàn)代生物科學(xué)的發(fā)展，CAR-T越來(lái)越受到大家的重視。腫瘤的臨床治療和基礎(chǔ)是現(xiàn)在腫瘤學(xué)研究的重點(diǎn)［31-32］。在腫瘤免疫治療方面，CAR-T 的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其有著無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，然而在技術(shù)提升和大規(guī)模臨床應(yīng)用方面，CAR-T仍然存在著許多挑戰(zhàn)。如何提高CAR-T 細(xì)胞特異性殺傷腫瘤的能力以及用于臨床治療的安全有效性是目前CAR-T治療急需解決的難題。隨著研究的深入和技術(shù)的日益提高，相信CAR-T療法一定會(huì)在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，造福于醫(yī)學(xué)發(fā)展和人類健康。

（References）

［1］ Mazzarella L. Tales from the Jazz ASH： highlights from the 2013 American Society of Haematology meeting ［J］. E cancer medical science， 2014， 8： 390.

［2］ Grupp SA， Kalos M， Barrett D， et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia ［J］. N Engl J Med， 2013， 368 （16）： 1509-1518.

［3］ Kochenderfer JN， Rosenberg SA. Treating B-cell cancer with T cells expressing anti-CD19 chimeric antigen receptors ［J］. Nat Rev Clin Oncol， 2013， 10（5）： 267-276.

［4］ Chan JS， Yang YX， Han EQ， et al. Chimeric antigen receptor containing ICOS signaling domain mediates specific and efficient antitumor effect of T cells against EGFRvⅢexpressing glioma ［J］. J Hematol Oncol， 2013，6（1）： 33.

［5］ Lanitis E， Poussin M， Hagemann IS， et al. Redirected antitumor activity of primary human lymphocytes transduced with a fully human anti-mesothelin chimeric receptor ［J］. Mol Ther， 2012， 20（3）： 633-643.

［6］ Gross G， Waks T， Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1989， 86（24）： 10024-10028.

［7］ Ramos CA， Dotti G. Chimeric antigen receptor（CAR）-engineered lymphocytes for cancer therapy ［J］. Expert Opin Biol Ther， 2011， 11（7）： 855-873.

［8］ Kowolik CM， Topp MS， Gonzalez S， et al. CD28 costimulation provided through a CD19-specific chimeric antigen receptor enhances in vivo persistence and antitumor efficiency of adoptively transferred T cells ［J］. Cancer Res， 2006， 66（22）： 10995-11004.

［9］ Pegram HJ， Lee JC， Hayman EG， et al. Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning ［J］. Blood， 2012，119（18）： 4133-4141.

［10］ Chmielewski M， Hombach AA， Abken H. Of CARs and TRUCKs： chimeric antigen receptor（CAR） T cells engineered with an inducible cytokine to modulate the tumor stroma ［J］. Immunol Rev， 2014， 257（1）： 83-90.

［11］ Melenhorst JJ， Levine BL. Innovation and opportunity for chimeric antigen receptor targeted T cells ［J］. Cytotherapy，2013， 15（9）： 1046-1053.

［12］ Scheuermann RH， Racila E. CD19 antigen in leukemia and lymphoma diagnosis and immunotherapy ［J］. Leukemia&Lymphoma， 1995， 18（5-6）： 385-397.

［13］ Kochenderfer JN， Wilson WH， Janik JE， et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19 ［J］. Blood， 2010， 116（20）： 4099-4102.

［14］ Porter DL， Levine BL， June CH， et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia ［J］. N EngI J Med， 2011， 365（8）： 725-733.

［15］ Kochenderfer JN， Dudley ME， Kassim SH， et al. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor ［J］. J Clin Oncol， 2015， 33（6）： 540-549.

［16］ Ramos CA， Savoldo B， Liu E， et al. Clinical responses in patients infused with T lymphocytes redirected to target kappa-light immunoglobulin chain ［J］. BIOL BLOOD MARROW TR， 2014， 20（2）： S26.

［17］ Carpenter RO， Evbuomwan MO， Pittaluga S， et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma ［J］. Clin Cancer Res， 2013，19（8）： 2048-2060.

［18］ Wang Y， Zhang WY， Han QW， et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells ［J］. Clin Immunol， 2014， 155（2）：160-175.

［19］ Grupp SA， Kalos M， Barrett D，et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia ［J］. N Engl J Med， 2013， 368（16）： 1509-1518.

［20］ Brentjens RJ， Davila ML， Riviere I，et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia ［J］. Sci Transl Med， 2013， 5（177）： 177-38.

［21］ Lamers CH， Willemsen R， van Elzakker P， et al. Immune responses to transgene and retroviral vector in patients treated with ex vivo-engineered T cells ［J］. Blood， 2011，117（1）： 72-82.

［22］ Louis CU， Savoldo B， Dotti G， et al. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma ［J］. Blood， 2011， 118（23）：6050- 6056.

［23］ Morgan RA， Dudley ME， Wunderlich JR， et al. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes ［J］. Science， 2006， 314（5796）： 126-129.

［24］ Gargett T， Fraser CK， Dotti G， et al. BEAF and MEKinhibition variably affect GD2-specificchimeric antigen receptor（CAR） T-cell function in vitro ［J］. J Immunother，38（1）： 12-23.

［25］ Wang H， Wei H， Zhang R， et al. Genetically targeted T cells eradicate established breast cancer in syngeneic mice［J］. Clin Cancer Res， 2009， 15（3）： 943-950.

［26］ Maher J， Wilkie S. CAR mechanics： Driving T cells into the MUC of cancer ［J］. Cancer Res， 2009， 69（11）： 4559-4562.

［27］ Sasaki T， Ikeda H， Sato M， et al. Antitumor activity of chimeric immunoreceptor gene-modified Tc1 and Th1 cells against autologous carcinoembryonic antigen-expressing colon cancer cells ［J］. Cancer Sci， 2006， 97（9）： 920-927.

［28］ Zhong XS， Matsushita M， Plotkin J， et al. Chimeric antigen receptors combining 4-1BB and CD28 signaling domains augment PI3kinase/AKT/Bcl-XL activation and CD8+ T cell-mediated tumor eradication ［J］. Mol Ther，2010， 18（2）： 413-420.

［29］ Maus MV， Haas AR， Beatty GL， et al. T cells expressing chimeric antigen receptors can cause anaphylaxis in humans ［J］. Cancer Immunol Res， 2013，1（1）： 26-31.

［30］ Morgan RA， Yang JC， Kitano M， et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2 ［J］. Mol Ther， 2010， 18（4）： 843-851.

［31］ 陳青，白定群.光化學(xué)轉(zhuǎn)染對(duì)腫瘤治療的研究進(jìn)展［J］.世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2015，1（2）： 162-167.

［32］ 何紅晨，徐月萌，熊恩富，等.淺談國(guó)際康復(fù)醫(yī)學(xué)發(fā)展及啟示［J］.世界復(fù)合醫(yī)學(xué)， 2015， 1（2）： 130-133.

Nature：科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)抑郁癥相關(guān)基因

2014年2月，當(dāng)牛津大學(xué)遺傳學(xué)家Jonathan Flint第一次發(fā)現(xiàn)某些基因序列和抑郁癥的發(fā)生有關(guān)時(shí)，他非常吃驚。因?yàn)檫M(jìn)行這種嘗試的研究都相繼失敗，其中有研究從9000人重度抑郁癥篩選敏感基因，也有對(duì)17000人進(jìn)行隨訪分析的研究。而他自己項(xiàng)目的研究規(guī)模只有5303人。該項(xiàng)目中國(guó)合作單位有復(fù)旦大學(xué)、華東師范大學(xué)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等。

但是Flint小組成功獲得了結(jié)果。最近他們發(fā)表2篇論文報(bào)道其中2個(gè)重度抑郁癥的基因標(biāo)志。重度抑郁癥是嚴(yán)重危害人類健康的重要疾病。世界上有超過(guò)3.5億抑郁癥患者，抑郁癥的病情嚴(yán)重程度有很大差別，尤其是男女之間存在很大差別。這說(shuō)明同樣的抑郁癥表現(xiàn)可能存在多種不同的遺傳背景。但是早期關(guān)于抑郁癥敏感基因的研究相繼失敗。Flint小組的發(fā)現(xiàn)將給尋找治療抑郁癥藥物的研究提供重要線索，也能開發(fā)更準(zhǔn)確的診斷抑郁癥的重要工具。

分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)抑郁癥相關(guān)突變部位，都位于10號(hào)染色體，一個(gè)突變位于SIRT1附近，另外一個(gè)是位于LHPP基因的一個(gè)內(nèi)含子。LHPP基因是編碼一種目前功能不完全清楚的蛋白酶，另一個(gè)是SIRT1基因。SIRT1基因是線粒體內(nèi)重要蛋白酶。與線粒體基因相關(guān)也符合過(guò)去的一些研究。過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥和線粒體功能異常相關(guān)。線粒體功能異常會(huì)導(dǎo)致能量代謝功能紊亂，引起患者疲勞和興趣喪失?？磥?lái)抑郁癥也是一種代謝性疾病，精神科醫(yī)生應(yīng)該學(xué)習(xí)吸收內(nèi)分泌科的知識(shí)。

斯坦福大學(xué)精神病學(xué)家Douglas Levinson 對(duì)這一研究的設(shè)計(jì)非常有興趣。他參與的Psychiatric Genomics Consortium曾經(jīng)分析了17000抑郁癥患者的基因數(shù)據(jù)，竟然沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥相關(guān)基因，受這一研究啟發(fā)，他們將回頭對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析，尤其是如果將重度抑郁癥單獨(dú)分析，或許能有新的發(fā)現(xiàn)。

如果是這樣，應(yīng)該采集更多樣本，尋找確認(rèn)更多與抑郁癥相關(guān)的基因。Levinson預(yù)計(jì)，未來(lái)5年內(nèi)英國(guó)、荷蘭和澳大利亞已經(jīng)建立生物樣本庫(kù)的機(jī)構(gòu)將可提供大規(guī)模的基因組分析數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)將能發(fā)現(xiàn)更多有價(jià)值的抑郁癥相關(guān)基因，根據(jù)這些相關(guān)基因，將能幫助開發(fā)出真正具有針對(duì)性的抑郁癥治療藥物，也將協(xié)助抑郁癥的診斷和預(yù)測(cè)的基因手段。

Flint團(tuán)隊(duì)的成功將促進(jìn)這一研究領(lǐng)域。這一研究也非常值得思考，關(guān)于抑郁癥基因的研究，許多人認(rèn)為這是愚蠢的研究，抑郁癥不可能與基因有關(guān)，如果不堅(jiān)持自己的設(shè)想，繼續(xù)努力，這一研究可能早就放棄了。因此，選擇了方向，就要堅(jiān)持下去。做研究就要有不怕被別人恥笑的精神。

Research progress of chimeric antigen receptor-modified t lymphocytes in tumor immunotherapy

ZHAO Yuanyuan， KONG Ning， WANG Yi
School of Pharmaceutical Sciences， Jilin University， Changchun 130021

In recent years， as a novel tumor immunotherapy technology， chimeric antigen receptor（CAR）—modified T lymphocyte has made great achievements in immunotherapy technology for the treatment of malignant tumors， which has brought hope of recovery for part advanced patients. CAR is a kind of novel genetically engineered receptor which combines the antigen-binding region with the intracellular signal transduction region by genetic engineering technology. CAR- modified T Lymphocytes can kill tumor cells by means of non-MHC restriction. In this article， we highlight the applications of the CAR-T in the treatment of malignant tumor in recent years， and elaborate the development prospect in the future.

chimeric antigen receptor （CAR）； T lymphocyte； tumor； immunotherapy

R730.51

A

10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.03.11

2015-07-25；

2015-08-26

吉林省科技廳青年基金（20130522011JH）

趙媛媛，碩士研究生，研究方向?yàn)槟[瘤疫苗，電子信箱：zyy100390@163.com；王毅（通信作者），博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槟[瘤疫苗，電子信箱： wangyi@jlu.edu.cn

引用格式：趙媛媛，孔寧，王毅.嵌合抗原受體T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展［J］.世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2015，1（3）：247-251