涂金鵬，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起腎移植術(shù)后肝功能損害的主要原因之一，也是腎移植術(shù)后移植物失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)患者的長(zhǎng)期存活具有明顯的負(fù)面影響［1］。目前，腎移植患者HCV感染率為10%～40%［2］。腎移植術(shù)后HCV感染與蛋白尿、排斥反應(yīng)、移植腎小球腎炎、移植后糖尿病等密切相關(guān)［1-3］。

腎移植術(shù)后HCV感染的治療方案多年來(lái)一直存在爭(zhēng)論。目前抗HCV藥物種類仍相對(duì)有限，除經(jīng)典的干擾素聯(lián)合利巴韋林外，新式藥物如蛋白酶抑制劑多還處于臨床試驗(yàn)階段，尚無(wú)針對(duì)腎移植患者的臨床研究。目前認(rèn)為，對(duì)于HCV感染的尿毒癥患者，移植術(shù)前抗病毒治療是十分必要及有效的［4］。由于患者移植術(shù)后須長(zhǎng)期使用的免疫抑制藥物可加重抗病毒藥物的不良反應(yīng)，移植后抗病毒治療的必要性及治療方案尚存在爭(zhēng)議。本文對(duì)腎移植術(shù)后HCV感染者的預(yù)后、并發(fā)癥及治療方案進(jìn)行概述。

1 腎移植術(shù)后HCV感染的預(yù)后

多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為，HCV并不影響術(shù)后短期生存率，但對(duì)比10年生存率，腎移植術(shù)后HCV感染患者生存率較未感染者低。Pereira等［5］的報(bào)道顯示，腎移植患者HCV感染后的死亡風(fēng)險(xiǎn)要比HCV陰性患者高出1.41倍，HCV是影響患者10年存活率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Maluf等［6］報(bào)道的包含43例腎移植患者的前瞻性研究表明，HCV感染的患者術(shù)后1年及3年生存率顯著低于無(wú)HCV感染組（HCV感染組為81.4%及68.5%，無(wú)HCV感染組為97.1%及92.9%，P＝0.01）。降低術(shù)后生存率的因素為肝病、心血管疾病、膿毒癥、蛋白尿、移植器官衰竭等。

2 并發(fā)癥

2.1 移植后肝病：移植后肝病是腎移植術(shù)后HCV感染的首要死亡原因。HCV引起肝細(xì)胞損傷機(jī)制主要是細(xì)胞介異的免疫性損傷，術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用，使機(jī)體對(duì)病毒抗原的識(shí)別、清除能力下降，致使HCV病毒復(fù)制增加。但此時(shí)肝臟依靠自身的代償能力維持著在病毒損傷和自身代償之間的平衡，因此移植術(shù)后早期的患者/腎存活率與正常人群無(wú)明顯差異。一旦超過(guò)機(jī)體的代償極限，在誘發(fā)因素（如感染、藥物中毒）出現(xiàn)時(shí)，肝臟細(xì)胞大量壞死，迅速進(jìn)入肝功能衰竭狀態(tài)。Seth等［7］報(bào)道了6例腎移植術(shù)后因HCV感染而出現(xiàn)快速進(jìn)行性肝衰竭并導(dǎo)致死亡的病例。這些患者從腎移植術(shù)后到出現(xiàn)肝衰竭的平均時(shí)間為11.8個(gè)月，而從移植術(shù)后到死亡的平均時(shí)間為27個(gè)月。

2.2 排斥反應(yīng)：HCV感染與移植腎排異的關(guān)系目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，F(xiàn)orman等［8］研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后HCV感染患者抗體介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為19%，而未感染患者發(fā)生率為6%。陳旭春等［9］對(duì)54例腎移植受者進(jìn)行隨訪，其中HCV抗體陽(yáng)性受者27例，結(jié)果HCV陽(yáng)性組受者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（19.14%比6.38%，P＜0.01），HCV陽(yáng)性組慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率也明顯高于對(duì)照組（23.40%比12.76%，P＜0.01）。

3 腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病

腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿?。∟ODAT），是引起動(dòng)脈粥樣硬化、心血管猝死及器官衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其主要機(jī)制為HCV直接或間接誘導(dǎo)了胰島β細(xì)胞的免疫損傷［10］。此外，免疫抑制劑也是NODAT的重要致病原因，而免疫抑制劑是否通過(guò)促進(jìn)HCV的復(fù)制而引起NODAT尚無(wú)相關(guān)研究。因此，對(duì)于腎移植術(shù)后HCV感染患者，術(shù)后免疫抑制方案應(yīng)盡量避免應(yīng)用他克莫司，并適當(dāng)減少激素用量［11］。

4 丙肝相關(guān)性腎炎

丙肝相關(guān)性腎炎（HCV-GN），多數(shù)表現(xiàn)為鏡下血尿，可伴有腎功能受損，部分患者可出現(xiàn)蛋白尿、水腫、高血壓等癥狀，約5%患者可進(jìn)展為急性腎功能衰竭，其發(fā)病機(jī)制與HCV所致的免疫復(fù)合物在腎小球沉積有關(guān)。通過(guò)腎活檢能在腎小球中發(fā)現(xiàn)HCV抗原存在。常見(jiàn)的HCV-GN的病理類型有膜增生性腎炎（MPGN）、膜性腎病（MGN）、冷球蛋白血癥腎炎等［12］。Hammoud等［13］在 399例腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，12例為MGN，9例為MPGN；而HCV陽(yáng)性患者M(jìn)PGN比例最高（占78%，9例中有7例）。此外，在所有HCV陽(yáng)性的患者中GN占到6%（7/117），而HCV陰性的患者中GN僅為0.7%（2/282）。

5 腎移植后的抗病毒治療

對(duì)于腎移植患者HCV感染的治療一直存在爭(zhēng)議。由于術(shù)后免疫抑制劑的使用，HCV病毒復(fù)制一般偏高，而對(duì)抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）較低，且不良反應(yīng)大，同時(shí)抗病毒藥物也可增加排斥反應(yīng)及移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于移植后是否常規(guī)進(jìn)行抗HCV治療一直存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，在患者已明確有移植后并發(fā)癥的情況下，才考慮進(jìn)行抗HCV治療［14］。

5.1 干擾素：干擾素是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過(guò)細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的復(fù)制，同時(shí)可降低肝臟的損害及肝硬化的發(fā)生率。20世紀(jì)90年代早期，腎移植術(shù)后一般采用單用標(biāo)準(zhǔn)劑量干擾素α，即3萬(wàn)～10萬(wàn)單位，3次/周。50%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶下降，25%患者病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰，但急性排斥反應(yīng)和移植物丟失的風(fēng)險(xiǎn)大大增加［15］。有研究報(bào)道，腎移植術(shù)后繼發(fā)HCV感染患者應(yīng)用干擾素治療后，移植物排斥反應(yīng)發(fā)生率為17%～73%，且一旦發(fā)生排斥反應(yīng)，移植腎的功能將不會(huì)再恢復(fù)［16］。因此，多數(shù)研究認(rèn)為腎移植術(shù)后只有繼發(fā)重癥肝炎才可應(yīng)用干擾。

Fabrizi等［17］進(jìn)行的薈萃分析共收錄了12個(gè)臨床試驗(yàn)（102例病例），評(píng)估腎移植術(shù)后應(yīng)用干擾素α的有效性和安全性（干擾素α單獨(dú)或聯(lián)合利巴韋林），結(jié)果SVR為18.0%〔95%可信區(qū)間（95%CI）＝7.0～29.0〕，流失率35.0%（95%CI＝20～50），終止治療最常見(jiàn)原因?yàn)橐浦参锕δ苷系K（n＝28，71.7%）。最終結(jié)論，腎移植術(shù)后以干擾素α為基礎(chǔ)的治療方法缺乏安全性和耐受性。

5.2 利巴韋林：利巴韋林是人工合成的鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，可通過(guò)抑制病毒RNA聚合酶抑制病毒復(fù)制，單用利巴韋林治療可減少肝臟的免疫性損傷。2003年Kamar等［18］首次對(duì)單用利巴韋林治療腎移植術(shù)后HCV感染的安全性、有效性進(jìn)行了研究。16例患者給予利巴韋林治療，初始劑量1 000 mg/d，以后根據(jù)患者血紅蛋白（Hb）水平調(diào)整劑量，32例患者作為對(duì)照組未經(jīng)治療。研究發(fā)現(xiàn)，單用利巴韋林降低轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平，并可改善蛋白尿水平，但對(duì)病毒復(fù)制無(wú)顯著影響，3例患者因嚴(yán)重貧血中途停止治療。Sharma等［19］報(bào)道8例單用利巴韋林治療腎移植術(shù)后HCV感染的研究，經(jīng)過(guò)6～24個(gè)月的治療，轉(zhuǎn)氨酶顯著降低（U/L：198.4±147.6比 104.8±66.5，P ＜ 0.05），僅一例HCV-RNA轉(zhuǎn)陰。由此可見(jiàn)，單用利巴韋林可改善生化指標(biāo)，但對(duì)病毒血癥無(wú)顯著作用。

6 干擾素聯(lián)用利巴韋林

臨床試驗(yàn)表明，干擾素聯(lián)合利巴韋林是最有效的抗HCV治療方案，干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎總的SVR為61%［20］。Pageaux等［21］報(bào)道8例應(yīng)用干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙肝，其中4例病毒學(xué)持續(xù)應(yīng)答，1例因溶血性尿毒綜合征導(dǎo)致移植腎失功。而Shu等［22］報(bào)道11例患者應(yīng)用小劑量干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙肝，療程48周，其中3例患者中途終止治療，1例因急性移植物失功，2例因進(jìn)展性鬧膿毒癥，僅3例患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。綜上所述，目前干擾素聯(lián)用利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙肝具有一定的臨床療效，但在治療過(guò)程中常因移植物功能障礙、腎功能損害、貧血等不良反應(yīng)而不能耐受，尚需大規(guī)模、多中心的對(duì)照性臨床研究論證。

7 蛋白酶抑制劑

2011年2種直接抗病毒藥物（DAAs）蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir上市。近幾年源源不斷的DAAs新藥臨床研究結(jié)果的公布并陸續(xù)上市，為丙肝治療帶來(lái)了革命性的變化［23］。總體而言，DAAs適應(yīng)更廣，療效更佳，不良反應(yīng)更少，丙肝治療前景充滿希望。DAAs與干擾素/利巴韋林的三聯(lián)療法改寫(xiě)了慢性丙型肝炎抗病毒治療的格局，2014年全球就發(fā)布的4個(gè)HCV診療指南，其中3個(gè)指南中都有涉及DAA的治療方案［24-27］。Boceprevir聯(lián)合干擾素、利巴韋林治療，可使基因1型初治患者的SVR從40%提高至70%，經(jīng)治復(fù)發(fā)患者的SVR可提高至75%，無(wú)應(yīng)答患者的SVR可從40%提高至52%［28］。但目前還缺少這類藥物應(yīng)用于腎移植后患者的數(shù)據(jù)，其可能的療效及不良反應(yīng)尚需更深入的研究。

8 小 結(jié)

腎移植術(shù)后HCV感染的治療一直是臨床上的棘手問(wèn)題。一般認(rèn)為，患者手術(shù)后需要使用免疫抑制劑，標(biāo)準(zhǔn)的抗HCV方法難以取得理想效果，因此移植后的抗病毒治療存在爭(zhēng)議。無(wú)論單用干擾素、利巴韋林，還是干擾素/利巴韋林聯(lián)合治療，其療效及安全性均不理想。隨著新型抗病毒藥物的使用，腎移植術(shù)后HCV感染的治療前景充滿希望。但新的抗病毒方案、治療時(shí)機(jī)還需多中心、大規(guī)模的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，也需要臨床醫(yī)師在實(shí)踐中不斷探索和總結(jié)。