李淑娟（天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192）

到目前為止，肝移植仍是治療乙型肝炎（乙肝）相關(guān)性終末期肝病的常用方法。而引起移植術(shù)后移植物失功和遠(yuǎn)期生存率下降的主要因素包括免疫排斥反應(yīng)和乙肝復(fù)發(fā)。對(duì)于前者，由于新的有效的免疫抑制劑的廣泛使用，如他克莫司或環(huán)孢素A，輔以霉酚酸酯、甲潑尼龍等藥物，特別是近年來(lái)藥物濃度監(jiān)測(cè)的開(kāi)展，根據(jù)濃度調(diào)整藥物劑量，能使患者達(dá)到穩(wěn)定的免疫狀態(tài)。但對(duì)于后者，在沒(méi)有采取任何防治措施的情況下，乙肝復(fù)發(fā)率高達(dá)80%［1］，遠(yuǎn)期療效差，嚴(yán)重影響患者的存活率，多數(shù)患者經(jīng)歷急慢性肝炎，隨之發(fā)展為肝硬變、肝功能衰竭，從而導(dǎo)致肝移植的失敗。因此，必須預(yù)防和治療復(fù)發(fā)性乙肝以提高移植患者的長(zhǎng)期生存率。

1 藥物種類及作用機(jī)制

肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的原因主要包括外源性和內(nèi)源性兩種。外源性應(yīng)用為供肝或獻(xiàn)血員乙肝病毒感染可能作為傳染源，導(dǎo)致受者感染乙肝；內(nèi)源性應(yīng)用為血循環(huán)中殘留HBV；HBV的泛嗜性。針對(duì)病因，目前常用的治療方法包括被動(dòng)免疫、主動(dòng)免疫（乙肝疫苗）、抗病毒治療和聯(lián)合治療。防治方案中涉及的藥物包括乙肝免疫球蛋白（HBIG）、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、干擾素等。

1.1 被動(dòng)免疫藥物：HBIG是利用自然感染HBV后產(chǎn)生的抗-HBs或注射乙肝疫苗后產(chǎn)生抗體的個(gè)體的血漿制備而成的針對(duì)HBV的特異性被動(dòng)免疫制劑?？梢灾泻虷BV Dane顆粒，阻止其在細(xì)胞內(nèi)傳播，抑制復(fù)制與增殖，同時(shí)生成的抗原-抗體復(fù)合物又變成新的抗原，打破了乙肝患者的免疫耐受，刺激機(jī)體重新產(chǎn)生抗體。又能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增強(qiáng)體液免疫，能使感染肝細(xì)胞釋放出來(lái)的病毒在進(jìn)入未感染細(xì)胞之前被清除，可防止和減少正常細(xì)胞感染。

1.2 主動(dòng)免疫藥物：由于長(zhǎng)期使用HBIG存在諸多弊端，國(guó)內(nèi)外許多肝移植中心都在進(jìn)行肝移植術(shù)后乙肝疫苗接種的研究，希望通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生足夠高滴度的內(nèi)源性保護(hù)性抗體（抗HBs）以替代HBIG。目前臨床上常用的為重組乙肝疫苗，其制備過(guò)程是首先將編碼誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的HBV抗原決定簇的基因片段插入表達(dá)載體中，然后將DNA載體導(dǎo)入細(xì)胞，通過(guò)大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)使其所攜帶的病毒基因表達(dá)出抗原。

1.3 核苷類似物藥物

1.3.1 拉米夫定：通過(guò)干擾基因組前病毒信使RNA合成前病毒DNA鏈而抑制HBV的反轉(zhuǎn)錄，可以抑制病毒復(fù)制、改善肝酶學(xué)指標(biāo)和降低組織學(xué)損傷的嚴(yán)重程度。

1.3.2 阿德福韋：是具備抗HBV活性的腺苷核苷類似物前體藥物，與具備抗病毒活性的核苷類似物不同，阿德福韋不需要初始磷酸化所必備的核苷激酶，該藥可有效治療耐拉米夫定的HBV感染。目前在HBV感染者中尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿德福韋的耐藥變異株［2］。

1.3.3 恩替卡韋：是一種鳥(niǎo)苷羧基類似物，可以通過(guò)HBV多聚酶的啟動(dòng)、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶形成和HBV-DNA正鏈合成等多個(gè)環(huán)節(jié)中的作用，抑制HBV多聚酶活性。多個(gè)體外和臨床研究已證實(shí)恩替卡韋具有高效選擇性和強(qiáng)大的抗病毒作用，且起效最為迅速。最初在非移植慢性乙肝患者的抑制HBV復(fù)制方面取得滿意效果，1 mg/d即可顯著抑制HBV-DNA的合成，對(duì)拉米夫定治療中YMDD變異有效，是目前最有潛力的肝移植后抗乙肝復(fù)發(fā)的藥物，但其臨床效用還待進(jìn)一步評(píng)估［3-4］。

2 治療方案

2.1 被動(dòng)免疫：早期的研究由于是在無(wú)肝期及術(shù)后短期應(yīng)用HBIG，所以并未有效地減少HBV再次感染。而據(jù)Wang等［5］證實(shí)，長(zhǎng)期使用HBIG的患者（平均26個(gè)月）停藥2年、4年后HBV復(fù)發(fā)率分別為0%、9%。而且，HBIG滴度＞100 U/L對(duì)免疫移植患者有保護(hù)作用，滴度＞500 U/L，幾乎可以100%預(yù)防HBcAg陰性患者的HBV復(fù)發(fā)。到目前為止，長(zhǎng)期被動(dòng)免疫預(yù)防仍然是防止乙肝復(fù)發(fā)的最好方法。

2.2 主動(dòng)免疫：重組疫苗免疫原性好、可大規(guī)模生產(chǎn)、成本低廉且可避免血源性疫苗有可能被病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于接種乙肝疫苗的受者需嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：① 肝移植術(shù)后至少12個(gè)月，因?yàn)樵诟我浦残g(shù)后12個(gè)月以內(nèi)，患者使用免疫抑制劑劑量較大，免疫抑制程度重，接種疫苗很難產(chǎn)生免疫應(yīng)答。② 無(wú)乙肝復(fù)發(fā)，即血清HBsAg（-）且HBV-DNA（-）。③ 肝功能正?；蚧菊＃ㄖ笜?biāo)升高程度不超過(guò)正常值2倍）。④ 接種時(shí)無(wú)排斥反應(yīng)發(fā)生。另外，為了提高接種成功率，可采取以下措施：① 使用HBV疫苗聯(lián)合新型佐劑ASO2（3-脫酰磷脂A并純化天然肥皂草苷）進(jìn)行主動(dòng)免疫，研究表明，20例患者中有16例免疫成功，而且在平均24個(gè)月后除1例外均保持HBIG＞500 U/L，并再次注射2倍常規(guī)劑量HBV疫苗后，抗體水平明顯激發(fā)（平均3 981 U/L）。② 使用含有3種抗原新型的疫苗，含s抗原、pre-S1抗原和pre-S2抗原，其安全性與普通重組疫苗相似，但免疫原性優(yōu)于普通重組疫苗（只包含S抗原）。③ 在行肝移植以前，給供體注射疫苗增強(qiáng)肝移植后的機(jī)體的免疫反應(yīng)，當(dāng)然這種方法只能應(yīng)用于活體肝移植。

2.3 核苷類似物藥物：由于藥物單獨(dú)應(yīng)用都有各自的局限性，因此臨床上常采用拉米夫定聯(lián)合HBIG的方法來(lái)防治乙肝復(fù)發(fā)，并且目前已成為標(biāo)準(zhǔn)方案，但HBIG的具體用量及療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合用藥［7-10］的方案因HBIG的用量、給藥途徑、應(yīng)用時(shí)期以及移植前抗病毒藥物應(yīng)用時(shí)期的不同存在差異。移植前病毒不復(fù)制者，術(shù)前不需抗病毒藥物治療，只需從移植時(shí)起持續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間即可，同時(shí)在無(wú)肝期注射HBIG 10 000 U，每天1次，連續(xù)7天之后每4～8周注射1次，以確保HBsAb滴度大于150 U/L。病毒活躍復(fù)制者，移植前就應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療，移植后應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用HBIG，術(shù)后1～7天每天10 000 U，此后HBsAb每4～8周1次，以確保術(shù)后1個(gè)月內(nèi)HBsAb滴度＞500 U/L，2～3個(gè)月HBsAb滴度＞250 U/L，以后HBsAb滴度＞100～150 U/L。

3 不良反應(yīng)及局限性

3.1 被動(dòng)免疫：長(zhǎng)期使用HBIG受許多因素的限制。首先，大約有20%的患者對(duì)該藥無(wú)反應(yīng)，這些患者即使應(yīng)用大劑量HBIG仍會(huì)出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)，原因是多方面的，包括移植后滴度不足、編碼決定區(qū)域的HBsAg基因發(fā)生變異以及高病毒血癥等［11］。其次，HBIG的來(lái)源有限，費(fèi)用昂貴，患者依從性差。目前常用的是HBIG聯(lián)合抗病毒藥物的方法。

3.2 主動(dòng)免疫：在乙肝疫苗臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，效果并不令人滿意，甚至有報(bào)道［12］17例病例中只有2例產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致主動(dòng)免疫失敗的原因可能有：① 術(shù)后特別是手術(shù)早期大劑量免疫抑制劑的使用，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到抑制；② 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫因素：如外周血單核粒細(xì)胞增殖反應(yīng)下降，外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，活化前T淋巴細(xì)胞數(shù)目異常增加；③ 吸煙、肥胖、年齡、性別以及疫苗的使用不正確都可能導(dǎo)致主動(dòng)免疫失敗。

3.3 核苷類似物藥物：長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物會(huì)在大部分人群中引起病毒耐藥，這種耐藥性是由于YMDD位點(diǎn)的特異性變異引發(fā)的［13］。而干擾素因?yàn)樾枰o脈注射費(fèi)用昂貴、可能誘導(dǎo)免疫排斥反應(yīng)、增加免疫抑制劑的用量等缺陷，被認(rèn)為不適宜肝移植患者。

4 展 望

綜上所述，控制肝移植后乙肝的復(fù)發(fā)將有利于提高患者的生存率，同時(shí)如何尋找更好的防治方法以達(dá)到更好的近、遠(yuǎn)期療效也成為該領(lǐng)域的一個(gè)研究重點(diǎn)，這就需要臨床工作者經(jīng)驗(yàn)的積累以及新型藥物的研制。