童歡，唐承薇

如何克服肝癌血管介入治療的弊端？

童歡，唐承薇

作者單位：610041成都市四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科第一作者：童歡，男，3?1歲。研究方向：肝癌和肝硬化血管新生研究

【關(guān)鍵詞】肝癌；經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療栓塞術(shù)；環(huán)氧合酶-2；生長抑素；消融術(shù)

What’s the drawbacks of transarterial chemoembolization in treatment of patients with hepatocellular carcinoma

Tong Huan，Tang Chenghui. Department of Gastroenterology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Transarterial chemoembolization；Cyclooxygenase-2；Somatostatin；Ablation

在我國，肝癌屬常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。因癌灶位于實(shí)質(zhì)臟器，起病隱匿，癥狀不典型，早期診斷困難。因確診時(shí)疾病多處于中晚期，抑或合并嚴(yán)重肝硬化，難以耐受根治性治療手段，如射頻消融、肝葉切除術(shù)或肝移植術(shù)。經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療栓塞術(shù)（Transarterial chemoembolization，TACE）是一種微創(chuàng)治療手段。自1974年Doyon首次報(bào)道以來，經(jīng)過四十年的臨床實(shí)踐，目前已廣泛應(yīng)用于BCLC分級B級的肝癌患者。該技術(shù)利用肝癌血供以肝動脈供血為主的特點(diǎn)，通過對腫瘤的供血肝動脈釋放栓塞材料，腫瘤因血供減少甚至完全切斷而發(fā)生缺血壞死，達(dá)到治療肝癌的目的。但TACE在導(dǎo)致腫瘤發(fā)生缺血壞死的同時(shí)，腫瘤組織缺氧會釋放大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，促進(jìn)血管新生，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，影響肝癌患者中位生存期。同時(shí)，被栓塞的腫瘤病灶會發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)，影響肝臟功能，引起以發(fā)熱、腹痛、嘔吐等為主要表現(xiàn)的栓塞后綜合征，而TACE術(shù)后炎癥反應(yīng)與患者生存期有密切的關(guān)系[1]。這些術(shù)后不良反應(yīng)降低了TACE的療效。因此，一系列基礎(chǔ)及臨床研究試圖克服TACE的這些弊端。

1　消融術(shù)（Ablation）

消融術(shù)通過對腫瘤組織施加化學(xué)物質(zhì)（如酒精、乙酸等）或物理因素（如射頻、微波、冷凍等），使其發(fā)生壞死，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前，消融術(shù)主要運(yùn)用于早期肝癌，因其治療效果與外科手術(shù)切除相近，被劃歸根治性治療的一種。但對于進(jìn)展期瘤體較大（＞5 cm）的肝癌，因器械治療作用范圍的限制，常常難以使腫瘤完全發(fā)生壞死。TACE雖然適用于進(jìn)展期肝癌的治療，但由于肝癌血供豐富、供血?jiǎng)用}可能存在變異等因素的影響，常常難以單純依靠TACE使腫瘤所有血供被阻斷。因此，關(guān)于TACE聯(lián)合消融術(shù)治療進(jìn)展期肝癌的臨床研究大量涌現(xiàn)。Wang et a[2]對1990年1月至2009年7月期間發(fā)表的TACE聯(lián)合射頻消融或酒精消融治療肝癌的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，共納入高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究10篇。文獻(xiàn)中的研究對象均為喪失根治性治療機(jī)會的肝癌患者。聯(lián)合治療的1 a、2 a及3 a生存率均優(yōu)于單一治療。在復(fù)發(fā)率方面，聯(lián)合治療組明顯低于單一治療組。可見，消融術(shù)和栓塞術(shù)的聯(lián)合使用，將這兩種微創(chuàng)治療的優(yōu)勢都得以充分的發(fā)揮，大大改善了患者的生存狀況。但須注意的是，該文所納入的大部分研究對象的肝功能為Child A級，少部分為Child B級或C級，因此，Child B級和C級肝癌患者接受消融術(shù)和TACE聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)十分慎重，治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重的急性肝功能損傷或肝功能衰竭可能性較大。

2　索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼是以血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和Raf信號通路為靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤的生長和血管的增殖。該藥是第一個(gè)應(yīng)用于肝癌治療的成熟的靶向藥物，受到了廣泛的關(guān)注。

近年來，已有多項(xiàng)研究陸續(xù)開展觀察TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌的療效。一項(xiàng)對9個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)共納入900例肝癌患者，其中446例只接受TACE治療，454例接受索拉菲尼聯(lián)合TACE治療，結(jié)果提示與單純TACE治療比，索拉菲尼聯(lián)合TACE治療能降低6 m月和1 a病死率，但不能降低2 a病死率。

3　干擾素-α（Interferon-α，IFN-α）

進(jìn)展期肝癌患者在TACE術(shù)后接受IFN α-1b（3 MU，3次/w）治療，其中位生存期、腫瘤無進(jìn)展期、第24 m腫瘤無進(jìn)展率和第24 m生存率均優(yōu)于單純TACE組，但干擾素的不良反應(yīng)尚未在該研究中進(jìn)行詳細(xì)的描述[3]。

4　沙利度胺（Thalidomide）

沙利度胺作為口服鎮(zhèn)靜、抗炎藥物，上世紀(jì)50年代因嚴(yán)重致畸作用而被禁用。近年來發(fā)現(xiàn)該藥具有抗血管新生作用，沙利度胺通過抑制血管新生治療惡性腫瘤受到關(guān)注，但目前尚缺乏TACE聯(lián)合沙利度胺治療肝癌的隨機(jī)對照研究。

Wu et al[4]對55例不能外科手術(shù)切除的肝癌患者給予TACE治療，同時(shí)聯(lián)合服用沙利度胺。沙利度胺由200 mg/d逐漸加量至1000 mg/d。接受該方案治療的患者中位生存期為27個(gè)月，無病生存期為7個(gè)月，研究者認(rèn)為該方案并沒有為患者帶來明顯的生存獲益。

5　貝伐昔單抗（Bevacizumab）

肝癌病灶在TACE治療后發(fā)生缺血缺氧時(shí)，大量生成HIF-1α，促進(jìn)VEGF的生成，加速肝癌殘留病灶的血管新生。貝伐昔單抗是一種能拮抗VEGF的單克隆抗體，理論上能抑制血管新生而具有治療肝癌的作用。但近期發(fā)表的一項(xiàng)TACE聯(lián)合貝伐昔單抗治療進(jìn)展期肝癌的臨床研究[5]中并沒有發(fā)現(xiàn)上述聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢。盡管貝伐昔單抗能降低TACE術(shù)后誘導(dǎo)VEGF升高，但并不能有效延長生存期。由于該研究樣本量?。▋H30例），因而需要后期大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

6　環(huán)氧合酶-2　抑制劑和生長抑素類似物（Cyclooxygenase-2　 inhibitor and　 somatostatin analogue）

環(huán)氧合酶-2（COX-2）是花生四烯酸代謝中的一種關(guān)鍵酶，在包括肝癌在內(nèi)的多種消化系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)，參與肝癌的發(fā)生發(fā)展和血管新生。生長抑素（SST）是一種可使多種細(xì)胞生長減緩的調(diào)節(jié)性多肽，其受體SSTR在肝癌組織中也發(fā)現(xiàn)有生長抑素受體（SSTRs）的高表達(dá)。COX-2和SSTR在肝癌中的高表達(dá)為COX-2抑制劑和生長抑素類似物（SSTA）治療肝癌提供了理論依據(jù)。

本研究團(tuán)隊(duì)前期對多株胃癌和肝癌細(xì)胞株使用COX-2抑制劑和（或）SSTA處理，證實(shí)對胃癌和肝癌具有協(xié)同抗腫瘤作用。由此，我們對接受介入栓塞治療的VX2肝癌兔給予塞來昔布（COX-2抑制劑）和奧曲肽（生長抑素類似物）干預(yù)。介入栓塞聯(lián)合塞來昔布和奧曲肽治療較單純介入栓塞組生存期明顯延長[（58.8±7.8）天對（48.9±9.1）天）]。聯(lián)合治療組腫瘤病灶纖維厚度增厚，而VEGF表達(dá)和CD31計(jì)數(shù)明顯下降[6，7]。接著，我們對TACE聯(lián)合蘭瑞肽（生長抑素類似物）和塞來昔布治療肝癌進(jìn)行了小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。初步結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者較單純TACE組中位生存期延長1.6倍（17.0月對6.5月），塞來昔布和蘭瑞肽的使用使栓塞后綜合征發(fā)生率由45%下降至14%。

TACE是目前治療肝癌的重要方法之一，但伴隨的一些弊端制約其實(shí)際臨床療效。為此，聯(lián)合或序貫消融術(shù)及抑制血管新生藥物等新方案仍在不斷的探索中。這些探索充滿挑戰(zhàn)與艱辛，需要更多的臨床醫(yī)生關(guān)注和參與，共同推動肝癌血管介入治療的進(jìn)展。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Pinato DJ，Karamanakos G，Arizumi T，et al. Dynamic changes of the inflammation -based index predict mortality following chemoembolisation for hepatocellular carcinoma:a prospective study. Aliment Pharmacol Ther，2014，40（11-12）:1270-1281.

[2]Wang W，Shi J，Xie WF. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma:a meta -analysis. Liver Int，2010，30 （5）:741-749.

[3]Li MQ，Lu CH，Cheng J，et al. Combination therapy with transarterial chemoembolization and interferon-alpha compared with transarterial chemoembolization alone for hepatitis B virus related unresectable hepatocellular carcinoma. J Gastroen Hepatol，2009，24（8）:1437-1444.

[4]Wu J，Ng J，Christos PJ，et al. Chronic thalidomide and chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Oncologist，2014，19（12）:1229-1230.

[5]Britten CD，Gomes AS，Wainberg ZA，et al. Transarterial chemoembolization plus or minus intravenous bevacizumab in the treatment of hepatocellular cancer:A pilot study. BMC Cancer，2012，12:16.

[6]Tong H，Li X，Zhang CL，et al. Octreotide and celecoxib synergistically encapsulate VX2 hepatic allografts following transcatheter arterial embolisation. Exp Ther Med，2013，5（3）:777-782.

[7]Tong H，Li X，Zhang CL，et al. Transcatheter arterial embolization followed by octreotide and celecoxib synergistically prolongs survival of rabbits with hepatic VX2 allografts. J Dig Dis，2013，14:29-37.

（收稿：2015-03-19）

（本文編輯:陳從新）

·專家論壇·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.002

通訊作者：唐承薇,E-mail：shcqcdmed@163.com