張秉棟，薛勇敢，劉洪一，王白石，賈寶慶

1解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院 腫瘤外科，北京 100853

20例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的臨床分析

張秉棟1，薛勇敢1，劉洪一2，王白石2，賈寶慶2

1解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院 腫瘤外科，北京 100853

目的分析原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預后。方法回顧1993年6月- 2013年6月解放軍總醫(yī)院收治的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤20例，分析其臨床表現(xiàn)、診斷經(jīng)過、治療方案及預后。按疾病分期及是否接受手術分組，分析不同病理類型患者的生存情況。結果1例入院當天因窒息死亡未做治療，5例通過超聲引導穿刺活檢明確診斷后接受化療或化療+放療，14例接受單純手術、手術+化療或手術+化療+放療。中位隨訪期為41(0 ～ 131)個月，隨訪仍未到達終點。3例黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoma tissue，MALT)患者長期存活；彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)ⅠE期2年、5年生存率均為100%(5例)，ⅡE期2年、5年生存率分別為72.9%(6例)和58.3%(5例)，ⅠE期DLBCL患者預后優(yōu)于ⅡE期患者(P=0.048)。DLBCL中接受手術患者2年、5年生存率均為74.1%(7例)，未接受手術患者(不包括未治療患者1例)2年、5年生存率分別為100%(4例)和75.0%(3例)。是否接受手術對DLBCL患者預后無顯著影響(P=0.804)。結論MALT患者經(jīng)過治療可長期存活，ⅠE期DLBCL患者預后優(yōu)于ⅡE期。手術對DLBCL患者預后無顯著影響，外科手術的干預應慎重選擇。

甲狀腺腫瘤；淋巴瘤；外科手術

淋巴結外惡性淋巴瘤大多發(fā)生于扁桃體、胃腸道和縱隔等部位，發(fā)生于甲狀腺的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid lymphoma，PTL)是一種少見疾病，占甲狀腺惡性腫瘤的1% ～ 5%[1-3]，結外淋巴瘤的2%[1]，全部淋巴瘤的1% ～ 2.5%[4]，每年每百萬人中新發(fā)病例數(shù)為1 ～ 2例[5-6]，多發(fā)生于老年人[7]，男性比女性早發(fā)5 ～ 10年，男女比為1∶2 ～ 1∶14[8-11]。原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者常先就診于外科，如何正確認識外科手術在PTL診治中的地位是一個很重要的問題。由于該病病例數(shù)較少，文獻尚未報道前瞻性或隨機性研究，最佳的治療方案存在爭議。本研究回顧性分析了解放軍總醫(yī)院收治的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤病例20例，以探討原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤病例的診斷、治療及預后。

資料和方法

1資料來源 我院1993年6月- 2013年6月收治的甲狀腺淋巴瘤患者23例，3例因初診時淋巴瘤已處于Ⅳ期無法判斷原發(fā)部位被排除在外，剩余20例均為原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤。20例均通過甲狀腺穿刺活檢或術后病理確診。

2Ann Arbor分期標準ⅠE PTL伴或者不伴周圍軟組織侵犯；ⅡE：PTL侵及同側縱隔淋巴結；ⅢE：PTL侵及縱隔兩側淋巴結和(或)脾；ⅣE：PTLs播散至其他結外部位。

3方法 回顧性分析患者的病歷資料，并對患者進行電話隨訪，了解存活狀況、后續(xù)治療情況及死亡原因。按疾病分期及是否接受手術治療分組，分析不同病理類型患者的生存情況?？偵嫫?overall survival，OS)被定義為從診斷開始，至因任何原因引起死亡的時間。對于死亡之前就已經(jīng)失訪的受試者，將最后1次隨訪時間算作死亡時間。

4統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS軟件。采用乘積極限法(Kaplan-Meier法)計算生存率及Logrank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1一般資料 20例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤，占我院同期甲狀腺惡性腫瘤的0.33%(20/6 038)。男性8例，女性12例，確診年齡38 ～ 77(64.6±12.77)歲。男性發(fā)病平均年齡(69.4±8.58)歲，女性發(fā)病平均年齡(61.4±14.4)歲。其中10例伴有橋本甲狀腺炎，占原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者的50%，占同期橋本甲狀腺炎患者的0.27%(10/3 753)。黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoma tissue，MALT)占原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者的15%，彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)為65%，其他類型占20%。診斷前病程0.5 ～ 24個月。

2癥狀 5例聲音嘶啞(4例經(jīng)纖維喉鏡檢查證實)；5例有吞咽困難；6例出現(xiàn)憋氣癥狀(CT顯示氣管受壓移位)，6例甲狀腺腫或結節(jié)在1 ～ 3個月時迅速增大；1例出現(xiàn)飲水嗆咳。具體情況見表1。

3輔助檢查 B超顯示3例為腺體雙側或單側葉彌漫增大、低回聲、不均質；7例提示在慢性淋巴細胞性甲狀腺炎基礎上出現(xiàn)腺體內(nèi)低回聲結節(jié)，回聲不均勻；10例為腺體雙側或單側葉形態(tài)失常伴多發(fā)低回聲結節(jié)。20例行乳酸脫氫酶(LDH)檢查均在正常范圍。19例行甲狀腺功能檢查，1例為甲減，9例為亞臨床甲減〔球蛋白抗體(TGAb)、TSH高于正?！?，9例甲狀腺功能正常。

4病理及分型 5例行術前超聲引導下穿刺活檢。15例均行術后石蠟病理常規(guī)檢查。20例中，13例診斷為DLBCL，3例診斷為MALT，4例分別診斷為DLBCL及邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma，MZBL)伴大細胞轉化型、MALT局部DLBCL轉化、MALT型MZBL部分DLBCL、B細胞淋巴瘤(該例未分亞型)。

5治療 20例中，1例入院當天因窒息死亡未做治療，5例通過超聲引導穿刺活檢明確診斷后接受化療或化療+放療，其余14例接受單純手術、手術+化療或手術+化療+放療。手術指征為：1)甲狀腺超聲檢查提示惡性或不排除惡性；2)未行甲狀腺腫物穿刺活檢(甲狀腺腫物穿刺活檢并未作為常規(guī)檢查，超聲提示腫物為惡性或不排除惡性時建議采用以明確診斷)。所用化療方案有：COPP(環(huán)磷酰胺+平陽霉素+長春新堿+潑尼松)、CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)、R-CHOP(美羅華+環(huán)磷酰胺+長春地辛+表柔比星+潑尼松)、COP(環(huán)磷酰胺+長春地辛+甲潑尼龍)、VP(長春新堿+潑尼松)、R-FC(美羅華+氟阿糖腺苷+環(huán)磷酰胺)。R-CHOP是應用最多的化療方案。根據(jù)病情化療2 ～ 6個療程。放療放射野為全頸、雙側鎖骨上下區(qū)、上縱隔，放射劑量為20 ～ 50 Gy，分割10 ～ 25次完成。治療期間通過PET-CT評估療效，根據(jù)病情調整治療方案。治療方式及具體手術方式見表2和表3。

6預后 中位隨訪期為41(0 ～ 131)個月，隨訪仍未到達終點。隨訪期間死亡5例(表4)，1例死于術后并發(fā)癥，1例死于呼吸道壓迫窒息，其余3例死于淋巴瘤的復發(fā)與擴散。失訪2例。根據(jù)病理亞型分類，3例MALT分期均為ⅠE，全部存活，隨訪期分別為96個月、102個月、131個月。13例DLBCL ⅠE期2年、5年生存率均為100%，ⅡE期2年、5年生存率分別為72.9%和58.3%，ⅠE期DLBCL患者預后優(yōu)于ⅡE期患者(P=0.048)(圖1)；13例DLBCL中接受手術患者2年、5年生存率均為74.1%，未接受手術患者(不包括未治療患者1例)2年、5年生存率分別為100%和75.0%。是否接受手術對DLBCL患者預后無顯著影響(P=0.804)(圖2)。

表1 20例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者一般情況Tab. 1 Characteristics of 20 patients with primary thyroid lymphoma

表2 20例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者治療情況Tab. 2 Treatment of 20 patients with primary thyroid lymphoma

表3 15例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者手術方式Tab. 3 Operative method of 15 patients with primary thyroid lymphoma

圖 1 DLBCL型原發(fā)甲狀腺淋巴瘤臨床分期ⅠE期、ⅡE期患者生存曲線Fig. 1 Overall survival of DLBCL patients in stageⅠE or stageⅡE

圖 2 DLBCL型原發(fā)甲狀腺淋巴瘤手術組、未手術組生存曲線Fig. 2 Overall survival of DLBCL patients with or without surgery

表4 5例治療失敗原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者情況Tab. 4 Details of 5 primary thyroid lymphoma patients with failure treatment

討 論

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤是一種少見疾病，本組資料的發(fā)病率較國外研究低[5-6]，男女發(fā)病年齡無明顯差異。因國內(nèi)沒有大樣本的人口分布特征調查，故無法比較，患者常因突然增大的無痛甲狀腺腫物就診，其他癥狀包括呼吸困難、吞咽困難、腫物壓迫造成的聲音嘶啞，少數(shù)有呼吸困難及上腔靜脈壓迫梗阻。大多數(shù)病例都伴隨著頸部淋巴結的腫大[12-13]。發(fā)熱、盜汗、體質量減輕等癥狀較少發(fā)生[14]。大多數(shù)患者甲狀腺功能正常[9,15]。大多數(shù)患者處于早期階段(ⅠE和ⅡE期)。

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的發(fā)病機制仍不清楚，有學者認為，自身免疫性疾病引發(fā)的慢性抗原刺激導致慢性淋巴組織增生，進而出現(xiàn)變異、克隆增殖，最終發(fā)展為淋巴瘤，橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)為原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的高危因素[1,7,16-17]?；紭虮炯谞钕傺椎幕颊呋糚TL的風險增高40 ～ 80倍，通常被初診為橋本甲狀腺炎20 ～30年后發(fā)展為PTL[9,18-19]。盡管80% PTL患者患有橋本甲狀腺炎，但只有0.6%的HT患者會發(fā)展為PTL[20]。本組資料50%患者伴發(fā)橋本甲狀腺炎。

根據(jù)2004年WHO淋巴瘤分類，PTL可分為：1)非霍奇金淋巴瘤：包括彌漫性大B細胞淋巴瘤，結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤/低度惡性黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoma tissue，MALToma)、MZBL伴大細胞轉化型/DLBCL和MZBL混合型淋巴瘤/高度惡性MALToma、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)、髓外漿細胞瘤、外周NK/T細胞淋巴瘤；2)霍奇金淋巴瘤：根據(jù)惡性程度，可將PTLs進一步分為：①低度惡性組/惰性淋巴瘤，如MALT型MZBL、FL和髓外漿細胞瘤；②高度惡性組/侵襲性淋巴瘤，如MZBL伴大細胞轉化型淋巴瘤和DLBCL。發(fā)生率最高的兩種PTL的病理類型為DLBCL和MALToma，所占比例分別為70%和30%[8,21]。本組資料不同病理亞型的病例與國外研究相仿。

本組原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的診斷方法：1)超聲檢查為鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的首選影像學方法。但原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤發(fā)病率低，超聲聲像圖改變特征不特異，容易出現(xiàn)誤診與漏診。本組研究中，超聲檢查所示多為腺體雙側或單側葉形態(tài)失常伴多發(fā)低回聲結節(jié)、腺體雙側或單側葉彌漫增大、低回聲、不均質，建議穿刺活檢，并未給出明確診斷導向。2)甲狀腺CT，本組中僅有2例確診前行甲狀腺CT檢查，且僅提示不除外惡性病變。3)細針穿刺細胞學是原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤初診的重要方法，但其無法進行病理亞型分類，其準確性波動范圍很大(25% ～ 90%)[14,22-23]。4)PET-CT檢查可提高原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤診斷率，有效區(qū)分原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤與橋本甲狀腺炎[24]，然而高昂的費用限制了其應用，本組中，PET-CT僅用作患者接受治療后病情進展或緩解的檢查手段，其對復發(fā)病灶的敏感性高于CT[25]。5)組織活檢是PTL組織學診斷的金標準[26]，本組中，5例通過超聲引導穿刺活檢確診，并通過免疫組化進行了詳細分類；15例通過手術病理標本檢測得到確診。6)免疫組化是原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤診斷的重要手段，且可進一步明確惡性淋巴瘤的組織類型，利于術后指導放療、化療；本組中，5例組織穿刺活檢均通過免疫組化得到確診，15例手術中僅有5例術中冷凍提示淋巴瘤，所有病例均通過術后石蠟病理及免疫組化得到確診。

由于本病少見，其治療方式缺乏前瞻隨機研究，現(xiàn)有研究參考其他結外淋巴瘤的治療方式及效果，基于組織病理分型制訂治療方案[27-28]。像其他淋巴瘤一樣，PTL對化療和放療敏感。DLBCL由于其具有侵襲性的病程特點，其治療的標準模式是R-CHOP+放療。結合文獻[29]，MALT淋巴瘤侵襲性弱，預后相對較好，適合單一方式治療模式，可采用手術、放療或二者聯(lián)合。由于發(fā)病人數(shù)較少，缺乏治療經(jīng)驗，本組2例MALT淋巴瘤均采用化療，化療方案為CHOP，但化療周期數(shù)減少為2次。

對PTL的手術治療仍存在爭議，沒有大型臨床中心的數(shù)據(jù)。隨著診斷技術的發(fā)展，外科手術在PTL診斷治療的中應用正在逐漸減少[8,30]。本研究未發(fā)現(xiàn)手術組與未手術組總生存率存在顯著差異，按病理亞型分類，DLBCL患者手術組與未手術組總生存率也未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但由于樣本量較小，需要多中心大樣本的研究支持。國外學者研究表明，原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤擴大的根治性手術聯(lián)合放療相對于手術活檢聯(lián)合放療沒有總生存率的優(yōu)勢(88% vs 85%)[31]。本組選擇手術治療的原因均為術前無明確診斷，術前經(jīng)超聲引導穿刺活檢得到明確診斷的病例均轉血液內(nèi)科接受化療。目前大多數(shù)學者認為，手術的作用主要是緩解壓迫及明確診斷[32-34]。然而有研究對此提出了異議，氣道梗阻患者可能通過使用糖皮質激素和化療得到迅速緩解而無需外科手術干預。Myatt[35]報道了1例甲狀腺淋巴瘤繼發(fā)呼吸道梗阻，使用大劑量糖皮質激素后得到緩解的案例。另外臨時氣管支架結合放療、化療亦可作為外科手術干預的替代手段[36-39]。本組中1例因“發(fā)現(xiàn)頸前無痛性腫物4個月余，呼吸困難半個月”入院，經(jīng)超聲引導穿刺活檢診斷為左葉甲狀腺彌漫性大B細胞淋巴瘤，急診行COP方案(環(huán)磷酰胺+長春地辛+甲潑尼龍)化療，癥狀明顯緩解，4 d后轉血液科治療，術后隨訪42個月無瘤生存。因此，PTL手術治療的選擇應慎重。

本組中，6例出現(xiàn)憋氣癥狀(CT相示氣管受壓移位)，1例入院后夜間因呼吸道梗阻窒息死亡。因此該疾病需加強患者的監(jiān)護及呼吸道的管理，避免出現(xiàn)窒息。

對PTL的診療建議：對于因突然增大的無痛甲狀腺腫物伴或不伴呼吸困難、吞咽困難、腫物壓迫造成聲音嘶啞的患者，應行超聲檢查。如超聲顯示腺體雙側或單側葉彌漫增大、低回聲、不均質或體雙側或單側葉形態(tài)失常伴多發(fā)低回聲結節(jié)，應行超聲引導穿刺活檢以明確診斷，如仍無法診斷可行外科手術干預明確診斷。由于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的病例較普通人群PTL的發(fā)病率高40 ～ 80倍，因此對于這類甲狀腺炎的病例，應積極處理其出現(xiàn)的甲狀腺結節(jié)或甲狀腺腫大。對于確診患者應加強監(jiān)護及呼吸道的管理，避免出現(xiàn)窒息。氣道梗阻可試行使用糖皮質激素和化療使其迅速緩解而無需外科手術干預，對于呼吸困難明顯、氣道受壓梗阻嚴重者，必要時應行氣管切開。明確診斷后根據(jù)病理類型選擇相應治療方案，DLBCL由于其具有侵襲性的病程特點，其治療模式是多種手段聯(lián)合，通常采用R-CHOP+放療；MALT淋巴瘤適合單一方式治療模式，可采用包括手術、放療或二者聯(lián)合，也可行短療程化療。外科手術干預應慎重選擇。本病還需多中心臨床研究，以滿足對原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤研究的需要。

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Primary thyroid lymphoma: A clinical analysis of 20 cases

ZHANG Bingdong1, XUE Yonggan1, LIU Hongyi2, WANG Baishi2, JIA Baoqing21
Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Surgical Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

JIA Baoqing. Email: baoqingjia@126.com

ObjectiveTo analyze the clinical presentation, pathological type, diagnosis, treatment and prognosis of primary thyroid lymphoma (PTL).MethodsClinical data about 20 cases with primary thyroid lymphoma admitted to Chinese PLA General Hospital from June 1993 to June 2013, including clinical manifestation, diagnosis procedure, treatment project and prognosis, were reviewed. According to the stage of primary thyroid lymphoma and whether accepted operation, patients with different pathological types were divided into different groups and their overall survival was analyzed.ResultsOne case died of suffocation without treatment, 5 cases underwent chemotherapy or chemotherapy + radiotherapy after ultrasound guided puncture biopsy for diagnosis, 14 cases underwent operation, operation + chemotherapy or operation + chemotherapy + radiotherapy. The median follow-up time of all patients was 41 months (0 - 131 months), but the follow-up had not reached the end yet. Three MALT patients got long-term survival. The 2-year and 5-year survival rates ofⅠE stage DLBCL were 100% (5 cases) and 100% (5 cases) respectively. The 2-year and 5-year survival rates of ⅡE stage DLBCL were 72.9% (6 cases) and 58.3% (5 cases) respectively. The prognosis of DLBCL patients with stage ⅠE was better than ⅡE (P=0.048). The 2-year and 5-year survival rates of DLBCL patients underwent surgery were 74.1% (7 cases) and 74.1% (7 cases) respectively. The 2-year and 5-year survival rates of DLBCL patients without surgery were 100% (4 cases) and 75.0% (3 cases), which showed no significant difference between two groups (P=0.804).ConclusionMALT patients with treatment can get a long-term survival. The prognosis of stage ⅠE patients with DLBCL is better than that of stage ⅡE patients. Operation has no significant effect on the prognosis of patients with DLBCL. Surgical operation intervention should be chosen carefully.

thyroid neoplasms; lymphoma; surgical procedures, operative

R 543

A

2095-5227(2015)05-0419-06

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.004

時間：2015-03-03 09:48

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150303.0948.001.html

2014-12-02

國家自然科學基金項目(81171901)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81171901)

張秉棟，男，在讀碩士。研究方向 ：胃腸腫瘤的外科治療。Email: 513045961@qq.com

賈寶慶，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導師。Email: bao qingjia@126.com