郝改領(lǐng) 綜述，婁 燕 審校

(1.河北省兒童醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050030；2.河北省人民醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050051)

NF-κB在癲癇中的作用研究進(jìn)展

郝改領(lǐng)1綜述，婁 燕2審校

(1.河北省兒童醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050030；2.河北省人民醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050051)

核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合，具有廣泛生物學(xué)活性,在癲癇形成中介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)過程。該文就NF-κB在癲癇中的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

NF-κB;癲癇;炎癥反應(yīng);凋亡

癲癇是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一，以大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電為特征，可出現(xiàn)短暫神經(jīng)功能障礙。目前許多證據(jù)提示在神經(jīng)元高興奮性、癲癇形成過程中炎性反應(yīng)和炎癥介質(zhì)發(fā)揮重要作用。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，目前已發(fā)現(xiàn)它調(diào)節(jié)著如細(xì)胞因子、參與免疫反應(yīng)的受體等多種靶基因的表達(dá)，在免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡等多個基因表達(dá)中有調(diào)控作用[1]。同時，NF-κB被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，可以調(diào)控許多促炎性因子。

1 NF-κB概述

1.1 NF-κB發(fā)現(xiàn)歷史

NF-κB由美國Baltimore和Rwiansen在1986年發(fā)現(xiàn)，這種蛋白可與Ig κ輕鏈基因增強(qiáng)子B位點特異地結(jié)合，從而調(diào)控Ig κ輕鏈轉(zhuǎn)錄，故稱這類蛋白為NF-κB[2]。

1.2 NF-κB的蛋白組成和結(jié)構(gòu)

NF-κB是由Rel蛋白家族中兩個成員構(gòu)成的二聚體復(fù)合物。Rel蛋白家族共有5個成員[3]，分別為RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、原癌基因C-Rel、NF-κB2(p52/p100)、RelB，其中最常見的是p65/p50異二聚體，也是其活性的主要形式。它們都具有一個負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合以及二聚化的結(jié)構(gòu)，稱為N端Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD),RHD含有DNA結(jié)合區(qū)、二聚體區(qū)域及核定位信號(NLS)[4-5]。另外，轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域-TAD在RelA(p65)、RelB和C-Rel中存在，正向調(diào)節(jié)RHD。而p50和p52同型二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄，因為它們不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。不同的NF-κB二聚體因具有不同的結(jié)構(gòu)序列而具有不同的特性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用最常見的NF-κB二聚體是p65/p50[6]，其活性受IκBa和IκBb調(diào)控。IκB與p65/p50成三聚體，掩蓋了p65的NLS而使p65/p50留在細(xì)胞質(zhì)。

1.3 NF-κB的激活

一般情況下，NF-κB二聚體與其抑制因子IκB的錨蛋白重復(fù)序列區(qū)(ankyrin repeat domain,ARD)在靜息的細(xì)胞中結(jié)合于胞漿中，以無活性狀態(tài)存在[7]。多種細(xì)胞外刺激信號可激活NF-κB，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后激活I(lǐng)κB激酶復(fù)合體(IKKS),導(dǎo)致IκB第32、36位絲氨酸被磷酸化，第21與22位賴氨酸連接上多個泛素分子，IκB泛素化之后被26 S蛋白酶小體降解，游離的NF-κB NLS暴露出來，以磷酸化的形式快速進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，與DNA上的κB位點結(jié)合,DNA出現(xiàn)構(gòu)象改變,靶基因轉(zhuǎn)錄被啟動或增強(qiáng)[8](圖1),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、黏附因子、炎癥反應(yīng)相關(guān)酶和趨化因子等與炎癥有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄[9]。

1.4 NF-κB的活化調(diào)節(jié)

在體內(nèi)NF-κB有多種活化調(diào)節(jié)方式，其中主要的調(diào)節(jié)方式是反饋調(diào)節(jié)，包括正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)。正反饋調(diào)節(jié)可使炎癥信號增強(qiáng)，主要是通過細(xì)胞外機(jī)制實現(xiàn)。已有研究證實，NF-κB可促進(jìn)炎性基因轉(zhuǎn)錄，如前炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6)等，而細(xì)胞外刺激信號如TNF-α、IL-1又把NF-κB激活，進(jìn)一步擴(kuò)大最初炎癥信號[10]。負(fù)反饋調(diào)節(jié)使NF-κB活化被限制，從而機(jī)體對刺激的反應(yīng)降低。負(fù)反饋調(diào)節(jié)也可因TNF-α、內(nèi)毒素等細(xì)胞外刺激致使其產(chǎn)生IL-10等反向細(xì)胞因子，而前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生可被反向細(xì)胞因子所抑制。正負(fù)反饋調(diào)節(jié)常同時存在于NF-κB激活中，至于何種調(diào)節(jié)占優(yōu)勢決定了NF-κB活化狀態(tài)及程度。

另外，p65被蛋白激酶A(PKA)催化磷酸化可增強(qiáng)NF-κB與CBP(cAMP-respensive element binding protein)的相互作用，刺激由NF-κB調(diào)控的靶基因表達(dá)。而p65乙?；蟮墓δ苣壳坝袃煞N完全不同的研究成果：Chen等[11]認(rèn)為p65去乙酰促進(jìn)NF-κB與IκBa結(jié)合，介導(dǎo)NF-κB與IκBa形成復(fù)合物核輸出到細(xì)胞漿終止NF-κB轉(zhuǎn)錄活性；而Kieman等[12]研究表明p65乙?；山档推渑cDNA-κB位點親和力，從而促進(jìn)介導(dǎo)的核輸出，下調(diào)p65轉(zhuǎn)錄活性。因此在NF-κB轉(zhuǎn)錄活性中，p65乙酰化調(diào)控作用還需進(jìn)一步研究。

2 NF-κB的生物學(xué)功能

2.1 NF-κB與炎癥反應(yīng)

NF-κB可促進(jìn)細(xì)胞因子如TNF、IL-1等的基因轉(zhuǎn)錄，在炎癥反應(yīng)(由細(xì)胞因子介導(dǎo))中的作用至關(guān)重要。而NF-κB的活化有可能是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)[13]。NF-κB不僅直接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(如TNF、IL-2、IL-6、IL-12等)表達(dá)，而且直接參與調(diào)節(jié)趨化因子(如IL-8、MCP-1、MCP-2等)表達(dá)，因此，NF-κB通過調(diào)節(jié)上述因子的表達(dá)在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[14]。有研究認(rèn)為，NF-κB活化在炎癥反應(yīng)起始階段可加重炎癥反應(yīng)，主要是通過促炎性基因表達(dá)；而在炎癥消散期，通過促凋亡基因、抗炎性基因等的表達(dá)，NF-κB活化可減輕炎癥反應(yīng)[7]。

2.2 NF-κB與細(xì)胞凋亡

2.2.1 NF-κB促凋亡作用 在一些實驗研究中發(fā)現(xiàn)NF-κB有促凋亡作用。Campbell等[15]發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因的表達(dá)可被NF-κB信號通路抑制，從而使細(xì)胞發(fā)生凋亡，人黑色素瘤細(xì)胞凋亡可由紫外線誘導(dǎo)的過程中發(fā)現(xiàn)下調(diào)NF-κB表達(dá)可使細(xì)胞凋亡數(shù)減少。胡煜輝等通過實驗證明了NF-κB活化促進(jìn)了心肌細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能是氧化應(yīng)激激活了NF-κB，進(jìn)一步誘導(dǎo)TNF等促凋亡基因轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16]。Aoki等[17]研究證實在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中(氧化應(yīng)激誘導(dǎo))，NF-κB被激活并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。龍石銀等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(HUVECs)凋亡過程中H2O2可使NF-κB信號通路激活，NF-κB(p65)被活化進(jìn)入核內(nèi)，與DNA結(jié)合，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)被其轉(zhuǎn)錄調(diào)控，細(xì)胞凋亡被誘發(fā)。張全等[19]研究發(fā)現(xiàn)大鼠SAP(重癥急性胰腺炎)肺損傷中的細(xì)胞凋亡增加可能與NF-κB活性升高有關(guān)。

2.2.2 NF-κB抗凋亡的作用 NF-κB(p65)過表達(dá)時，NF-κB可抑制細(xì)胞凋亡[20]。NF-κB能抑制多種類型的細(xì)胞凋亡。已證實NF-κB是調(diào)節(jié)A20表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子[21]。俞鳴等[22]研究表明抑制NF-κB活性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。鄧艷秋等[23]采用開顱方法阻斷大鼠大腦中動脈(MCAO),結(jié)果表明缺血預(yù)處理能夠減輕再次缺血性損傷所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NF-κB可能是缺血預(yù)處理保護(hù)中抗凋亡信號調(diào)節(jié)的關(guān)鍵步驟之一。杜趙康等[24]通過研究Bax、Bcl-2和NF-κB在肝再生早期中的表達(dá)結(jié)果表明，NF-κB表達(dá)可能與激活Bcl-2抑制肝細(xì)胞凋亡從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生有關(guān)。崔香丹等[25]通過研究證實NF-κB被激活后，小鼠肝細(xì)胞凋亡可被抑制，并可保護(hù)肝細(xì)胞。

目前，NF-κB抑制凋亡主要通過以下3條途徑實現(xiàn)[26]:①通過上調(diào)編碼抗凋亡細(xì)胞因子基因表達(dá)抑制凋亡；②通過誘導(dǎo)或上調(diào)抗凋亡基因從而抑制凋亡；③通過誘導(dǎo)TRAF和IAP抑制凋亡[27]。

在雪旺細(xì)胞中,NF-κB可被神經(jīng)生長因子通過神經(jīng)營養(yǎng)受體p75激活，而p75受體在細(xì)胞生存、細(xì)胞死亡中均有作用,因此確定在這種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB具有抑制凋亡和促進(jìn)凋亡的雙向作用[11]。

以上研究結(jié)果表明，在細(xì)胞凋亡中NF-κB作用復(fù)雜，細(xì)胞類型、刺激因素的不同決定了是促進(jìn)凋亡還是抑制凋亡，并且NF-κB亞單位被激活的種類及數(shù)量與細(xì)胞凋亡作用密切相關(guān)。

3 NF-κB與神經(jīng)元的可塑性

研究表明NF-KB與神經(jīng)元突觸的可塑性密切相關(guān)，突觸的可塑性包括結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性，其中功能可塑性是指突觸傳遞的可塑性。海馬突觸傳遞長時程增強(qiáng)(LTP)是參與突觸傳遞可塑性的典型代表，LTP是中樞神經(jīng)元突觸可塑性的一種模式[28-29]。誘導(dǎo)LTP的必備條件是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體被激活從而使突觸發(fā)生長期可塑性的變化。NMDA受體和AMPA受體的協(xié)調(diào)是產(chǎn)生LTP的關(guān)鍵，而AMPA受體參與突觸可塑性和穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)，是神經(jīng)元可塑性的反映。NF-κB活化與LTP關(guān)系密切，NF-κB通過突觸傳遞的LTP調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)和功能變化[30]。阻斷NF-κB活化能改變突觸的可塑性[31]。低頻刺激能激活NF-κB，NF-κB在大腦神經(jīng)元中存在有不同的活化水平，提示大腦在正常情況下存在活動的神經(jīng)通路，表明神經(jīng)元的功能與NF-κB活化關(guān)系密切[32]。Furukawa等研究發(fā)現(xiàn),NMDA和AMPA對刺激的敏感性可被神經(jīng)元NF-κB活化調(diào)節(jié)，從而推測神經(jīng)元突觸可塑性與NF-κB活化密切相關(guān)[33]。Chan等的研究表明靶基因表達(dá)和抑制凋亡的級聯(lián)反應(yīng)可被NF-κB調(diào)節(jié),而且突觸可塑性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亦與NF-κB有關(guān)[34]。Mattson的實驗研究也證實神經(jīng)元的生長、發(fā)育均有NF-κB活化的參與,神經(jīng)元突觸可塑性的形成與NF-κB有關(guān)[32]。

4 NF-κB與癲癇

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種慢性疾病,由大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致，表現(xiàn)為短暫神經(jīng)功能障礙，全世界約有1%癲癇患者,其中藥物難治性癲癇約占30%[35]。藥物難治性癲癇患者腦組織病理切片結(jié)果顯示致癇灶內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生,提示在癲癇發(fā)病過程中炎性反應(yīng)可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。許多研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)在癲癇發(fā)作的起始腦區(qū)及傳播腦區(qū)明顯存在[36-37]。NF-κB在星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞中廣泛存在[38]。已有研究證實NF-κB被激活后進(jìn)入細(xì)胞核與相應(yīng)靶序列結(jié)合,可調(diào)節(jié)如TNF、IL-1等多種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄活性，參與炎癥反應(yīng)[39]。目前認(rèn)為炎癥因子與神經(jīng)元存活、膠質(zhì)細(xì)胞增生及癲癇發(fā)生頻率密切相關(guān)[36]。研究已證實癲癇發(fā)作能引起腦內(nèi)炎癥相關(guān)因子(如NF-κB等)表達(dá)增高。目前,炎癥反應(yīng)與癲癇發(fā)作的因果關(guān)系及相關(guān)分子調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚[37]。

4.1 NF-κB在癲癇中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇發(fā)病中NF-κB參與了急性炎癥過程，且在神經(jīng)元興奮和/或神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成過程中亦有NF-κB參與[38]。王勝軍等[40]應(yīng)用western blotting檢測海藻氨酸致癇大鼠海馬核蛋白中NF-κB(p65)在不同時點及3-AB(3-氨基苯甲酰胺)干預(yù)癲癇大鼠后的表達(dá)，結(jié)果提示NF-κB(p65)很有可能誘導(dǎo)癲癇的炎癥反應(yīng)過程。Crespel[41]通過免疫組化法對合并海馬硬化的顳葉癲癇患者術(shù)后腦病理切片進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，NF-κB(p65)在膠質(zhì)細(xì)胞和大腦椎體細(xì)胞過度表達(dá)。余年等[42]采用免疫組化方法檢測并比較大鼠海馬P-糖蛋白和NF-κB(p65)表達(dá)情況結(jié)果表明，抑制NF-κB活化可降低癲癇相關(guān)腦區(qū)P-糖蛋白過表達(dá)，癲癇發(fā)作所致腦內(nèi)P-糖蛋白表達(dá)上調(diào)可能與NF-κB活化有關(guān)。臧穎卓等[43]研究尼莫地平對致癇大鼠海馬核NF-κB表達(dá)情況顯示，NF-κB陽性表達(dá)水平因尼莫地平干預(yù)而明顯下降,提示尼莫地平可能是通過下調(diào)NF-κB表達(dá)而發(fā)揮腦保護(hù)作用,從而說明NF-κB表達(dá)增多可能加重致癇大鼠腦損害。王建平等[44]采用流式細(xì)胞學(xué)方法檢測NF-κB活化在癲癇患兒外周血單個核細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果表明患兒外周血單個核細(xì)胞中NF-κB活化在癲癇發(fā)作時是增加的,且癲癇發(fā)作程度與外周血單個核細(xì)胞中NF-κB表達(dá)呈正相關(guān)。Marcel[45]通過PCR技術(shù)對顳葉癲癇患者海馬切除組織研究表明，NF-κB在癲癇患者腦組織中過度表達(dá)。

4.2 NF-κB在癲癇中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

新的突觸形成促進(jìn)了癲癇的發(fā)生和發(fā)展。Steward等[46]認(rèn)為神經(jīng)元突觸可塑性在癲癇形成中需長久持續(xù)的基因表達(dá)，在神經(jīng)元突觸改變細(xì)胞內(nèi)機(jī)制中多極基因調(diào)控蛋白NF-κB起非常重要的作用。很多研究提示NF-κB核移位與癲癇產(chǎn)生、發(fā)展與維持有密切關(guān)系。Albensi等研究認(rèn)為NF-κB可被多種因素活化，在神經(jīng)元突觸重組過程起調(diào)控作用,NF-κB核移位提示神經(jīng)元活化[30]。Blondeau研究發(fā)現(xiàn)NF-κB與DNA連接活動度可因海藻氨酸迅速增加,從而亞單位發(fā)生核移位,認(rèn)為在癲癇發(fā)病機(jī)制中NF-κB活化是其關(guān)鍵步驟之一[47]。臧穎卓等運用免疫組化和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測觀察大鼠海馬NF-κB的表達(dá)發(fā)現(xiàn),NF-κB(p65)陽性細(xì)胞表達(dá)隨時間變化而變化，SE后6 h錐體細(xì)胞表達(dá)NF-κB開始上升,24 h明顯升高至高峰,72 h略有下降，推測其機(jī)制可能是NF-κB在經(jīng)歷SE被激活,炎癥因子被活化，一系列蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)被啟動,參與了癲癇發(fā)病機(jī)制的病理過程[48]。王勝軍等[40]研究結(jié)果顯示NF-κB在癲癇發(fā)作后向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位增加,促進(jìn)了相關(guān)炎癥因子基因表達(dá),提示在癲癇炎癥反應(yīng)中NF-κB可能起誘導(dǎo)作用。Crespel[41]通過免疫組化法分析顳葉癲癇患者(合并海馬硬化)術(shù)后的病理切片后發(fā)現(xiàn)，在大腦椎體細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB(p65)過度表達(dá)，由此推測NF-κB在癲癇形成過程中起重要作用，即介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)。余年等[49]通過對NF-κB活性抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)處理過的癲癇大鼠HE染色和免疫組織化學(xué)染色,觀察各組大鼠海馬CA3區(qū)殘存神經(jīng)元數(shù)和NF-κB的表達(dá),結(jié)果表明癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度可被NF-κB抑制劑降低,且NF-κB使海馬神經(jīng)元的變性死亡減少,具有腦保護(hù)作用,提示NF-κB活化可能與癲癇發(fā)作所致腦組織損傷相關(guān)。朱威[50]等通過對免疫抑制劑預(yù)處理過的致癇大鼠研究，免疫組化染色結(jié)果顯示致癇大鼠大腦海馬、齒狀回、皮質(zhì)神經(jīng)元NMDAR1(離子型谷氨酸受體)表達(dá)增加、NF-κB表達(dá)增加及核移位增多,從而表明NF-κB活化具有促進(jìn)癲癇發(fā)作的效應(yīng)。劉國軍等[51]研究認(rèn)為，NF-κB信號傳導(dǎo)通路被抑制，對癲癇有保護(hù)性作用，原因是NF-κB活化程度降低，其所調(diào)控的炎癥介質(zhì)(如白介素-1、腫瘤壞死因子等)轉(zhuǎn)錄減弱，減輕了炎癥反應(yīng)。Lerner Natoli研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在長期驚厥中被活化，且星形膠質(zhì)細(xì)胞可因癇樣發(fā)作產(chǎn)生的炎癥級聯(lián)反應(yīng)致使NF-κB過度表達(dá)[52]。在癲癇持續(xù)狀態(tài)中，神經(jīng)過度活動能使海馬NF-κB活化顯著增加，從而神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行重組，同時其突觸也出現(xiàn)可塑性變化，癲癇發(fā)作的突觸活動與LTP相似，由此可見神經(jīng)元可塑性及NF-κB活化都參與了癲癇的發(fā)病機(jī)制[53]。NF-κB在癲癇發(fā)病機(jī)制中的作用目前仍不清楚，究竟是起保護(hù)作用還是起損害作用需深入探索。

5 結(jié) 語

NF-κB活化在癲癇發(fā)病機(jī)制中的作用復(fù)雜,可能有神經(jīng)元損害作用亦可能有保護(hù)作用，但目前多數(shù)研究提示損害作用占主導(dǎo)地位。NF-κB可能通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與癲癇的形成。探討NF-κB在癲癇中的作用，進(jìn)一步探索癲癇的發(fā)病機(jī)制，研究NF-κB通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)誘發(fā)癲癇的可能機(jī)制，我們可針對其活化過程中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子，研究針對NF-κB活性的藥物,以期尋求更有效的防治癲癇的方法。

[1]Hiscott J,Kwon H,Genin P.Hostile takeovers:Viral appropriation of the NF-κB pathway[J].J Clin Invest,2001,107(2):143-151.

[2]Vallabhapurapu S,Karin M.Regulation and function of NF-kappa B transcription factors in the immune system[J].Annu Rev Immunol,2009,27:693-733.

[3]Thanos D,Maniatis T.NF-kappa B:A lesson in family values[J].Cell,1995,80(4):529-532.

[4]Baldwin A S Jr.The NF-kappa B and I kappa B proteins:New discoveries and insights[J].Annu Rev Immunol,1996,14(1):649-683.

[5]Perkins N D.The Rel/NF-kappa B family:Friend and foe[J].Trends Biochem Sci,2000,25(9):434-440.

[6]Delafuente M.Role of neuroimmunomodulation in aging[J].Neuroimmunomodulation,2008,15(4-6):213-223.

[7]Mattson M P,Meffert M K.Roles for NF-kappa B in nerve cell survival,plasticity and disease[J].Cell Death Differ,2006,13(5):852-860.

[8]Clement J F,Meloche S,Servant M J.The IKK-related kinases:From innate immunity to oncogensis[J].Cell Res,2008,18(9):889-899.

[9]Senftleben U W E.Anti-inflammatory interventions of NF-κB signaling:Potential applications and risks[J].Biochem Pharmacol,2008,75(8):1567-1579.

[10]林振和.核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊,2004,27(4):234-238.

[11]Chen L f,Fisce W,Verdin E,et al.Duration of nuclear NF-κB action regulated by reversible acetylation[J].Science,2001,293(5535):1653-1657.

[12]Kiernan R,Bres V,Ng R W,et al.Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetylation of p65[J].J Biol Chem,2003,278(4):2758-2766.

[13]李永春,何冰.核因子-κB與炎癥性疾病[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊,2000,27(11):488-490.

[14]鄭國光.核因子-κB與炎癥和腫瘤[J].白血病.淋巴瘤,2005,14(5):290-294.

[15]Campbell K J,Rocha S,Perkins N D.Active repression of antiapoptotic gene expression by RelA(p65)NF-kappa B[J].Mol Cell,2004,13(6):853-65.

[16]胡煜輝,馮云,劉星,等.大鼠心肌缺血再灌注損傷中心肌細(xì)胞凋亡與NF-κB p65、iNOS的表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2010,26(9):868-870.

[17]Aoki M,NataT,Morishita R,et al.Endothelial apoptosis induced by oxidative stress through activation of NF-κB:Antiapoptotic effect of antioxidant agentsonendothelial cells[J].Hypertension,2001,38(1):48-55.

[18]龍石銀,張彩平,高細(xì)強(qiáng),等.NF-κB/IκB在二苯乙烯苷抑制過氧化氫誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中的表達(dá)變化[J].中國藥理學(xué)通報,2011,27(10):153-1357.

[19]張全,張愛,程樹杰,等.NF-κB活化與細(xì)胞凋亡在大鼠重癥急性胰腺炎肺損傷中的關(guān)系[J].中國普通外科雜志,2014,23,(9):1264-1267.

[20]Chen X,Kandasamy K,Srivastava R K.Differential roles of RelA(p65)and c-Rel subunits of nuclear factor-kappa B in tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand signaling[J].Cancer Res,2003,63(5):1059-1066.

[21]Nawata R,Yujiri T,Nakamura Y,et al.MEK kinase1 mediates the antiapoptoticeffect of the Bcr-Abl oncogene through NF-κB activation[J].Oncogene,2003,22(49):7774-7780.

[22]俞鳴,賈真琳,王寶亭,等.NF-κB與Caspase-9在大豆異黃酮誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞凋亡中的作用[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2010,8(3):270-271.

[23]鄧艷秋,趙綱,趙政,等.NF-κB在大鼠局灶性腦缺血預(yù)處理抗細(xì)胞凋亡中作用的研究[J].中國病理生理雜志,2005,21(5):966-969.

[24]杜趙康,楊開明.Bax、Bcl-2和NF-κB在肝再生早期中的表達(dá)[J].解剖學(xué)研究,2014,36(4):281-284.

[25]崔香丹,金武丕,孟繁平.Bcl-2和NF-κB在大鼠酒精性肝病中的表達(dá)及相關(guān)性[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(1):55-58.

[26]劉曉，邢麗娜.核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與腫瘤[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2007,21(88):191-196.

[27]Lacasse E C，Baird S，Komeluk R G，et al．The inhibitors of apoptosis(IAPs)and their emerging role in cancer[J].Oncogne,1998,17(25):3247-3259.

[28]Schneiderman J H.The role of long-term potentiation in persistent epileptic form burst-induced hyperexcitability following GABA receptor blockade[J].Neuroscience,1997,81(4):1111-1122.

[29]Kapur A,Haberly L B.Duration of NMDA dependent synaptic potentiation in piriform cortex in vivo is increased after epilepti form bursting[J].J Neuro physiol,1998,80(4):1623-1629.

[30]Albensi B C,Mattson M P.Evidence for the involvement of TNF and NF-kappa B in hippocampal synaptic plasticity[J].Synapse,2000,35(2):151-159.

[31]Meberg P J,Kinney W R,Valcourt E G,et al.Gene expression of the transcription factor NF-kappa B in hippocampus:Regulation by synaptic activity[J].Brain Res Mol Brain Res,1996,38(2):179-190.

[32]Mattson M P,Culmsee C,Zai Fang Y U et al.Roles of nuclear factor-κB in neuronal survival and plasticity[J].J Neurochem,2000,74(2):443-456.

[33]Furukawa K,Mattson M P.The transcription fact or NF-kappa B mediates increases in calcium currents and decreases in NMDA and AMPA/kainate induced currents induced by tumor necrosis factor-alpha inhippocampal neurons[J].J Neurchem,1998,70(5):1876-1886.

[34]Chan S I,Tammaricllo S P,EstusS,et al.Prostate apoptosis response 4 mediates trophic factor with draw induced apoptosis of hippocampal neurons:Actions priostomitochondrial dysfunction and caspase activation[J].J Neurochem,1999,73(2):502-512.

[35]肖倩,趙永波.癲癇與炎性因子[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2011,18(1):48-50.

[36]De Simoni M G,Perego C,Ravizza T,et al.Inflammatory cytokines and related genes are induced in the rat hippocampus by limbic status epilepticus[J].Eur J Neurosci 2000,12(7):2623-2633.

[37]Turrin N P,Rivest S.Innate immune reaction in response to seizures:Implications for the neuropathology associated with epilepsy[J].Neuro biol Dis,2004,16(2):321-334.

[38]張金波,張春斌,朱金玲,等.靈芝多糖對戊四氮活化海馬神經(jīng)細(xì)胞NF-κB變化的影響[J].中國病理生理雜志,2008,24(2):379-381.

[39]Sun Z,Andersson R.NF-kappa B activation and inhibition:A review[J].Stroke,2002,18(2):99-106.

[40]王勝軍,遲兆富,王樹華,等.PARP調(diào)節(jié)癲癇大鼠海馬核轉(zhuǎn)錄因子-κB及相關(guān)炎癥因子的表達(dá)[J].中國病理生理雜志,2010,26(1):86-90.

[41]Crespel A,Coubes P,Rousset M C,et al.Inflammatory reactions in human medial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis[J].Brain Res,2002,952(2):159-169.

[42]余年,狄晴,胡勇,等.核因子-κB對癲癇大鼠腦P-糖蛋白表達(dá)的調(diào)控作用[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2011,18(1):5-9.

[43]臧穎卓,王維平,王清濤,等.尼莫地平對戊四氮致癇大鼠海馬核轉(zhuǎn)錄因子-κB蛋白表達(dá)的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2009,12(108):1857-1866.

[44]王建平,曹亞芹,蘇怡凡,等.癲癇患兒外周血單核細(xì)胞NF-κB活化的變化[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2009,11(1):44-46.

[45]Teocchi M A,Ferreira A é,da Luz de Oliveira E P,et al.Hippocampal gene expression dysregulation of Klotho,nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor in temporal lobe epilepsy patients[J],J Neuroinflamma,2013,10:53.

[46]Coulter D A.Epilepsy-associated plasticity in gamma-aminobutyric acid receptor expression,function and inhibitory properties[J].Int Rev Neurobiol,2001,45:237-252.

[47]Blondeau N,Widmann C,Lazdunski M,et al.Activation of the nuclear factor-kappa B is a key event in brain tolerance[J].J Neurosci,2001,21(13):4668-4677.

[48]臧穎卓，王維平，李虹，等.戊四氮點燃癲癇大鼠海馬核轉(zhuǎn)錄因子-κB的動態(tài)表達(dá)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009,12(4B):639-641.

[49]余年，狄晴，胡勇，等.核因子-κB活性抑制劑對癲癇大鼠的腦保護(hù)作用[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2011,24(1):30-33

[50]朱威,李正莉,朱長庚,等.免疫調(diào)節(jié)劑對戊四氮致癇大鼠腦內(nèi)NMDAR1和NF-κB p65表達(dá)的影響[J].中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2007,16(5):544-547.

[51]劉國軍,黃建敏,李雪斌,等．吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽對癲癇大鼠海馬NF-κB及相關(guān)炎癥因子表達(dá)的影響[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2011,20:784.

[52]Lerner N M,Montpied P,Rousset M C,et al.Sequential expression of surface antigens and transcription factor NF-kappa B by hippocampal cells in excitotoxicity and experimental epilepsy[J].Epilepsy Res,2000,41(2):141-154.

[53]Sloviter R S.Status epilepticus-induced neuronal injury and network reorganization[J].Epilepsia,1999,40:S34-39.

[責(zé)任編輯：李薊龍]

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10.3969/j.issn.1673-1492.2015.06.035

來稿日期：2014-10-28