曹滌非，吳瓊，姜洋，薛佳瑩，黃國慶，孫堯（黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院，哈爾濱150020）

PI3K/Akt通路在結(jié)腸癌中的研究進展

曹滌非，吳瓊，姜洋，薛佳瑩，黃國慶，孫堯
（黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院，哈爾濱150020）

結(jié)腸癌是我國常發(fā)的惡性腫瘤之一，近幾年來發(fā)病率逐年上升。PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路與細胞的增殖和凋亡密切相關(guān)，是細胞內(nèi)調(diào)控的重要通路之一。本文對結(jié)腸癌中的PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路的作用機制進行介紹，有助于加深我們對結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的認識，為結(jié)腸癌的治療提供新的研究思路。

結(jié)腸癌；PI3K/Akt信號通路；機制

結(jié)腸癌是我國常發(fā)的惡性腫瘤之一，近幾年來發(fā)病率逐年上升［1］。PI3K/Akt通路是細胞內(nèi)重要的信號通路，它與細胞增殖相關(guān)，并在細胞內(nèi)一系列的生長因子的刺激下活化，啟動信號通路中的關(guān)鍵蛋白，逐級傳遞活化信號，直至傳導(dǎo)到細胞核［2］。近幾年來，隨著對細胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路在結(jié)腸癌中發(fā)揮重要的作用，本文就對PI3K/Akt在結(jié)腸癌中的研究進行介紹。

1　PI3K/Akt信號通路的基因

1.1PTEN

PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chmmosome10）基因是1997年發(fā)現(xiàn)的具有蛋白磷酸酶活性和脂質(zhì)磷酸酶活性雙重性的抑癌基因，脂質(zhì)磷酸酶活性與其抑癌性相關(guān)［3］。PTEN在PI3K/Akt信號通路中對細胞生長、遷移等方面進行負調(diào)控，這種調(diào)控的機制對腫瘤細胞的生存具有重要的價值，因此是癌癥治療領(lǐng)域的新靶點。

1.2PI3K

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是PI3Ks家族的成員之一。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和底物的不同，可分為I、Ⅱ、Ⅲ型。I型又可分為IA和IB兩個亞型，其中酪氨酸激酶是IA亞型的受體，G蛋白藕聯(lián)受體是IB亞型的受體［4］。PI3K的亞型中I型PI3研究最多，有文獻報導(dǎo)I型PI3與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［5］。

1.3Akt

Akt（protein kinaseB，PKB）蛋白激酶B，大小為57kD，位于PBK的下游，存在3種分子形式：AKTl、AKT2和AKT3，每種形式編碼不同的蛋白。Akt蛋白的主要活性區(qū)PH結(jié)構(gòu)域能通過調(diào)節(jié)Akt與PI-3，4，5-P3的結(jié)合，引起構(gòu)象發(fā)生變化，發(fā)生磷酸化后調(diào)控細胞的生長、增殖以及糖代謝［6］。

1.4m TOR的作用

雷帕霉素靶蛋白（targetof rapamycin，TOR）是Akt下游的靶基因。在哺乳動物中因其序列的高度保守性被稱為m TOR［7］。m TOR可參與蛋白質(zhì)的合成調(diào)控，主要通過核糖體蛋白p70S6K（ribosomal70S 6 kinase，RSK）磷酸化程序性細胞死亡蛋白4，經(jīng)泛素一蛋白酶體降解后解除對eIF4E的抑制，從而啟動蛋白質(zhì)的合成［8］。

2　PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路與結(jié)腸癌發(fā)生的關(guān)系

PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，該通路活化可促進癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，并抑制癌細胞的凋亡。主要表現(xiàn)在以下幾方面：

2.1促癌細胞增殖作用

有研究表明，PI3K/AKT通路激活后能促進癌細胞的增殖，該研究在結(jié)腸癌患者中發(fā)生PBKCA的突變，并且這種突變與微衛(wèi)星有關(guān)，但也有研究表明，PBK、RAS激活和PTEN基因的缺失在結(jié)腸癌的發(fā)生中也起重要作用［9］。Akt能磷酸化m TOR、p70S6K、4EBPl發(fā)出傳導(dǎo)信號，抑制不依賴p53途徑的細胞凋亡，促進癌細胞生存［10］。以上研究均表明PI3K/Akt通路在結(jié)腸癌發(fā)生過程中的復(fù)雜機制。

2.2參與結(jié)腸癌血管形成的調(diào)控

腫瘤細胞中當?shù)脱跽T導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達激活血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrow th factor，VEGF）的轉(zhuǎn)錄時，內(nèi)皮細胞會遷移增生形成新生的血管，增加向癌細胞的供血量［11］。有研究發(fā)現(xiàn)，HGF通過PI3K/Akt信號通路能通過誘導(dǎo)VEGF表達激活NF-KB（nuclear factor-kappa B）促進腫瘤血管形成［12］，但有研究證實這種促進血管生成的作用與抑制腫瘤細胞凋亡有關(guān)，但具體是何種機制還尚不確定，但Akt信號通路對促進結(jié)腸癌細胞新血管的生成有明確的作用。

2.3調(diào)控細胞周期

現(xiàn)有研究表明，PI3K/Akt信號通路可促進細胞周期的進展，這其中的作用與細胞周期素（cyclin）和p21表達有關(guān)。PBK可通過Akf、m TOR將信號傳遞給下游的p70S6K1，激活cyclin的表達，上調(diào)G1期，并且Akt活化可以使細胞逃避不依賴p53的G2/M期檢查點，逃避由DNA損傷誘導(dǎo)的細胞凋亡［13］。因此，Akt的激活與不依賴于p53的信號傳導(dǎo)有一定的相關(guān)性，但具體的作用機制目前尚不明確。

2.4促進腫瘤細胞的侵襲

腫瘤細胞的侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，在這過程中細胞發(fā)生一系列的變化，細胞外基質(zhì)的降解是這過程中的重要步驟。研究在結(jié)腸癌細胞株HT-29中發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路可以通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達來提高結(jié)腸癌細胞的侵襲能力［13］。

3　結(jié)語

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對腫瘤治療的關(guān)注轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)的調(diào)控。信號通路是細胞內(nèi)一切復(fù)雜細胞傳遞的關(guān)鍵路徑，也是蛋白活化的重要途徑。PI3K/AKt信號通路是細胞內(nèi)的重要信號傳導(dǎo)途徑，與細胞增殖密切相關(guān)。但在結(jié)腸癌中PI3K/AKt信號通路的研究才剛剛開始，許多重要問題還未能解決，因此深入研究PI3K/AKt信號通路的變化有助于加深我們對結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的認識，并為結(jié)腸癌的治療提供新的研究思路。

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PI3K/Akt Signaling Path W ay and its Advances in Co lon Cancer

CAODi-fei，WUQing，JIANG Yang，XUE Jia-ying，HUANGGuo-qing，SUN Yao
（Instituteof Advanced Technology，Heilongjiang Academy ofSciences，Harbin 150020，China）

Colon cancer is one of themostcommonmalignant tumor in China，and the incidence is increasing in recent years.PI3K/Akt signaling pathway was involved in cell proliferation and apoptosis，which was one of the important pathways for intracellular in colon cancer，and it plays an important role in occurrence and drug treatment.In this review，themechanism of PI3K/Aktsignaling pathway in colon cancerwere introduced.

Colon cancer；PI3K/Aktsignaling pathways；Mechanism

R735.35

A

1674-8646（2015）05-0026-02

2015-05-18

曹滌非（1981-），女，黑龍江哈爾濱人，博士，助理研究員，從事抗癌藥物的研究。