張曉勤，黎嘉嘉，劉池，程德云

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041； 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

·論 著·

降鈣素原、髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1聯(lián)合臨床肺部感染評(píng)分對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的早期診斷價(jià)值

張曉勤1，2，黎嘉嘉2，劉池2，程德云1

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041； 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

目的:探討降鈣素原(PCT)、髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1(TREM-1)聯(lián)合臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)早期診斷的臨床意義。方法:采用前瞻性觀察性研究方法，以78例有創(chuàng)機(jī)械通氣患者為研究對(duì)象，所有患者均在機(jī)械通氣后第1、3、7天采集外周血及肺泡灌洗液標(biāo)本并進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)進(jìn)行CPIS，根據(jù)治療后評(píng)估，將78例患者分為VAP確診組(45例)與非VAP確診組(33例)，應(yīng)用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)PCT、TREM-1、CPIS聯(lián)合指標(biāo)對(duì)VAP的早期診斷價(jià)值。結(jié)果:兩組的PCT、TREM-1、CPIS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。第3天聯(lián)合指標(biāo)的診斷效能最高，PCT、TREM-1、CPIS聯(lián)合指標(biāo)對(duì)診斷VAP的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為80.4%、100.0%、93.5%、100.0%。結(jié)論:結(jié)合PCT、TREM-1、CPIS綜合分析可以顯著提高診斷的特異性，對(duì)VAP的早期診斷有較好的實(shí)用性。

降鈣素原； 髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1； 臨床肺部感染評(píng)分； 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎； 早期診斷

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是指應(yīng)用機(jī)械通氣治療48 h后或停用機(jī)械通氣拔除人工氣道48 h內(nèi)發(fā)生的肺實(shí)質(zhì)的感染性炎癥，是機(jī)械通氣的常見(jiàn)并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)VAP不僅可延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，更會(huì)嚴(yán)重威脅患者的生命[1-2]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道在ICU，VAP的發(fā)生率在9%～30%，而病死率高達(dá)20%～71%[3-4]。因此，VAP的早期診斷、早期治療對(duì)患者的生存及預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。

近年來(lái)，關(guān)于VAP的早期診斷開(kāi)展了大量的研究，其中降鈣素原(procalcitonin，PCT)[5-6]和髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)[7-8]是近年來(lái)被廣泛研究的感染相關(guān)標(biāo)志物，研究表明PCT與TREM-1對(duì)VAP的早期診斷和病情變化監(jiān)控有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。肺部感染評(píng)分(clinical pulmonary infection score，CPIS)是由美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)和感染病協(xié)會(huì)(IDSA)在VAP指南中提出[9]，能夠較為客觀完整地評(píng)估肺部感染程度，數(shù)據(jù)簡(jiǎn)單易獲取，用于協(xié)助臨床醫(yī)師診斷肺部感染。但是目前在ICU內(nèi)診斷VAP仍存在較大困難，VAP的診斷是有關(guān)VAP的問(wèn)題中最重要且最有爭(zhēng)議性的，至今臨床上亦無(wú)真正實(shí)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期預(yù)測(cè)更無(wú)從談及[10]。本研究采取前瞻性觀察性研究探索PCT、TREM-1、CPIS聯(lián)合指標(biāo)對(duì)VAP早期診斷的臨床意義，以期為VAP的早期診斷及預(yù)后判斷提供新的臨床思路和參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2014年6月在本院ICU接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的住院患者為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲、急性起病、有創(chuàng)通氣時(shí)間>48 h；排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部原發(fā)性感染、全身慢性疾病(結(jié)核、腫瘤等)、因非VAP原因死亡、放棄治療、無(wú)法獲得知情同意書(shū)。本研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的有創(chuàng)機(jī)械通氣患者78例。

1.2 研究方法

1.2.1標(biāo)本收集 在研究對(duì)象進(jìn)入ICU行機(jī)械通氣后第1、3、7天收集外周血、痰及肺泡灌洗液標(biāo)本，檢測(cè)前放置-20 ℃低溫保存。

1.2.2檢測(cè)分析 PCT與TREM-1檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法半定量檢測(cè)，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.2.3CPIS 研究對(duì)象進(jìn)入ICU行機(jī)械通氣后第1、3、7天進(jìn)行CPIS，由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的兩位主治醫(yī)師分別獨(dú)立評(píng)分后取平均值。標(biāo)準(zhǔn)參照ATS和IDSA編制的VAP指南。

1.2.4VAP診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)指定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》(草案)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究共納入研究對(duì)象78例，其中45例患者被確診為VAP，其中男23例，女22例，平均年齡為(59±12)歲。未確診VAP的患者33例，其中男18例，女15例，平均年齡為(57±14)歲。兩組間性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.090，P=0.764；t=-0.678，P=0.500)，兩組間具有可比性。

2.2 兩組患者間各臨床指標(biāo)比較

第1、3、7天兩組間的PCT水平、TREM-1水平、CPIS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且VAP確診組高于非VAP確診組。但非VAP確診組第1、3、7天的PCT水平、TREM-1水平、CPIS變化不明顯，VAP確診組的PCT水平、TREM-1水平、CPIS變化較為明顯，以第3天為甚。兩組患者間臨床指標(biāo)的比較見(jiàn)表1。

Tab 1 Comparison of levels of clinical indexes between VAP group and Non-VAP group

2.3 PCT、TREM-1、CPIS 對(duì)VAP的早期診斷效能

應(yīng)用ROC曲線(xiàn)檢驗(yàn)PCT、TREM-1、CPIS早期診斷VAP的臨床價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第3天指標(biāo)的檢驗(yàn)效能最高，見(jiàn)表2。PCT、TREM-1、CPIS聯(lián)合指標(biāo)的曲線(xiàn)下面積為0.951，靈敏度為93.5%，特異度為100.0%。

表2 PCT、TREM-1、CPIS 對(duì)VAP的早期診斷效能

Tab 2 The early diagnosis efficiency of PCT， TREM-1 and CPIS

3 討 論

至今有關(guān)VAP的臨床診斷仍無(wú)真正實(shí)用且有效的金標(biāo)準(zhǔn)。采用肺組織微生物學(xué)檢查聯(lián)合病理學(xué)診斷是最為合理的診斷方法，但這種創(chuàng)傷性檢查在臨床上難以實(shí)施[11]。依靠臨床標(biāo)準(zhǔn)[12]作出VAP的診斷特異性不高，誤診率可達(dá)30%以上[13]，本研究中VAP確診組與非VAP確診組的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也進(jìn)一步說(shuō)明其缺乏特異性，最終導(dǎo)致不必要的抗生素治療、住院時(shí)間的延長(zhǎng)、醫(yī)療資源的浪費(fèi)。因此，尋找更為有效的生物標(biāo)志物顯得極為重要。

PCT作為一種炎癥指標(biāo)，對(duì)于感染相關(guān)疾病的早期診斷及抗生素治療指導(dǎo)具有較大的應(yīng)用價(jià)值。作為全身嚴(yán)重細(xì)菌感染的輔助和鑒別診斷的炎癥標(biāo)志物，具有較高的敏感性和特異性[14]。研究表明血清PCT水平對(duì)VAP有一定的診斷價(jià)值，但勇等[12]對(duì)58例機(jī)械通氣患者進(jìn)行PCT水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCT對(duì)VAP的診斷敏感度為71.8%，特異度為65.4%。對(duì)老年患者人群的研究顯示PCT對(duì) VAP診斷敏感性為90.6%，特異性為84.6%，診斷正確率為87.9%[13]。在不同的研究中PCT的診斷水平存在一定的差異，這也是PCT的診斷價(jià)值遭受質(zhì)疑的原因之一。在機(jī)體發(fā)生感染性疾病時(shí)，TREM-1通過(guò)其細(xì)胞內(nèi)的短尾區(qū)域與其配體和跨膜蛋白DAPl2結(jié)合，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)如白介素8、腫瘤壞死因子α等釋放增加，在炎癥反應(yīng)的放大過(guò)程中起著重要作用。TREM-1在近年來(lái)用于VAP 診斷的研究發(fā)現(xiàn)，以支氣管肺泡灌洗液中TREM-1濃度5 pg·ml-1作為診斷閾值，對(duì)VAP診斷的敏感性高達(dá)98%，特異性為90%。但是TREM-1在VAP診斷中的應(yīng)用價(jià)值仍有研究者持不同意見(jiàn)，Oudhuis等[15]研究發(fā)現(xiàn)TREM-1在VAP的診斷中曲線(xiàn)下面積僅為0.58。CPIS由ATS和IDSA在VAP指南中提出，用于協(xié)助診斷肺部感染，但是其存在特異性較低的問(wèn)題。有研究提出不提倡單獨(dú)使用PCT、TREM-1等炎癥指標(biāo)應(yīng)用于VAP的診斷。

由以上可以看出，單獨(dú)使用某一生物學(xué)指標(biāo)或評(píng)分可能在診斷靈敏度或特異度上存在一定的缺陷，因此有研究者嘗試聯(lián)合指標(biāo)進(jìn)行VAP的診斷。Ramirez等[16]聯(lián)合PCT與CPIS對(duì)VAP進(jìn)行診斷，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)并未明顯提高靈敏度(67%)，但顯著提高特異度(100%)，與但勇等[12]所得研究結(jié)果類(lèi)似。本研究嘗試將PCT、TREM-1、CPIS進(jìn)行聯(lián)合診斷，發(fā)現(xiàn)敏感性得到一定的改善(80.4%)，特異度顯著提高(100%)。值得注意的是VAP確診組的PCT、TREM-1、CPIS較非VAP確診組的變化較為明顯，提示這3個(gè)指標(biāo)可能在VAP的發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用，因此在VAP的預(yù)后及治療效果評(píng)價(jià)中也可能有一定的作用，值得進(jìn)一步的研究。

綜上所述，PCT、TREM-1作為VAP診斷中的生物指標(biāo)，具有簡(jiǎn)便、快捷的特點(diǎn)，本研究進(jìn)一步證實(shí)了PCT、TREM-1的臨床診斷價(jià)值。同時(shí)結(jié)合PCT、TREM-1、CPIS進(jìn)行綜合診斷，對(duì)VAP早期診斷具有更好的臨床實(shí)用性。鑒于本研究的樣本數(shù)較少，在將來(lái)的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

[1] CHASTRE J, FAGON J Y. Ventilator-associated pneumonia[J]. Am J Respir Crit Care Med,2002,165(7):867-903．

[2] 王醒，程璐，陳明祺，等.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎防治進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2013,41(8):581-584．

[3] RELLO J,OLLENDORF D A,OSTER G,et al.Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database[J].Chest,2002,122(6):2115-2121．

[4] BAUER T T,FERRER R,ANGRILL J,et al.Ventilator-associated pneumonia:incidence,risk factors,and microbiology[J].Semin Respir Infect,2000,15(4):272-279．

[5] ZIELINSKA-BORKOWSKA U,SKIRECKI T,ZLOTOROWICZ M,et al.Procalcitonin in early onset ventilator-associated pneumonia[J].J Hosp Infect,2012,81(2):92-97．

[6] SOTILLO-DIAZ J C,BERMEJO-LOPEZ E,GARCIA-OLIVARES P,et al.Role of plasma procalcitonin in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia:systematic review and metaanalysis[J].Med Intensiva,2014,38(6):337-346．

[7] MATSUNO A K,CARLOTTI A P.Role of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 for diagnosing ventilator-associated pneumonia after cardiac surgery:an observational study[J].BMC Cardiovasc Disord,2013,13:107．

[8] PALAZZO S J,SIMPSON T A,SIMMONS J M,et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as a diagnostic marker of ventilator-associated pneumonia[J].Respir Care,2012,57(12):2052-2058．

[9] American Thoracic Society， Infectious Diseases Society of America Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med,2005, 171(4):388-416．

[10] GRGURICH P E,HUDCOVA J,LEI Y,et al.Diagnosis of ventilator-associated pneumonia:controversies and working toward a gold standard[J].Curr Opin Infect Dis,2013,26(2):140-150．

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2002，14(3):160-161．

[12] 但勇，胡仁德，曾憲華.降鈣素原和臨床肺部感染評(píng)分在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎早期診斷中的相關(guān)性研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2012，19(11):47-48．

[13] 張智健，王立萬(wàn)，劉長(zhǎng)庭，等.58例長(zhǎng)期機(jī)械通氣老年患者血清降鈣素原變化對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的診斷意義[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007，29(10):990-991．

[14] 韓振武.C-反應(yīng)蛋白與降鈣素原在慢性阻塞性肺疾病診療中的臨床意義[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2015,43(1):83-85．

[15] OUDHUIS G J,BEUVING J,BERGMANS D,et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid is not predictive for ventilator-associated pneumonia[J].Intensive Care Med,2009,35(7):1265-1270．

[16] RAMIREZ P,GARCIA M A,FERRER M,et al.Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia[J].Eur Respir J,2008,31(2):356-362．

Study on the clinical value of the combination of procalcitonin and triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and clinical pulmonary infection score in the early diagnosis of ventilator-associated pneumonia

ZHANG Xiao-qin1,2，LI Jia-jia2，LIU Chi2，CHENG De-yun1

(1.WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041,China; 2.SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072,China)

Objective: To explore the clinical value of the combination of procalcitonin(PCT) and triggering receptor expressed on myeloid cells-1(TREM-1) and clinical pulmonary infection score(CPIS) in the early diagnosis of ventilator-associated pneumonia(VAP). Methods: A prospective observational study was conducted. A total of 78 patients with mechanical ventilation treatment were recruited and the levels of PCT and TREM-1 and CPIS were detected or evaluated on the first day， third day and seventh day of the end of treatment. All subjects were divided into VAP group (45 cases) and Non-VAP group (33 cases). The early diagnostic value was assessed by ROC curve analysis. Results: The PCT and TREM-1 and CPIS showed significant differences between the VAP group and Non-VAP group (allP<0.01). The ROC results showed that the sensitivity， specificity， positive predictive rates， negative predictive rates of the combination index of PCT and TREM-1 and CPIS were 80.4%， 100.0%， 93.5%， 100.0%. Conclusion: The combination index of PCT and TREM-1 and CPIS can significantly improve the specificity of the early diagnosis of VAP， which means that the combination index is practical in diagnosing VAP．

procalcitonin; triggering receptor expressed on myeloid cells-1; clinical pulmonary infection score; ventilator-associated pneumonia; early diagnosis

2014-12-31

2015-03-17

張曉勤(1981-)，女，重慶墊江人，主治醫(yī)師，在讀碩士研究生。E-mail:doczxq@163.com

程德云 E-mail:chengdeyun@sohu.com

張曉勤,黎嘉嘉,劉池,等.降鈣素原、髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1聯(lián)合臨床肺部感染評(píng)分對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的早期診斷價(jià)值[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):605-608.

R563.1; R560.4

A

1671-6264(2015)04-0605-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．023