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斯鈣素對(duì)哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的影響概述

2015-03-23 16:16楊開(kāi)典祁鈺鈺楊躍飛鞠輝明
關(guān)鍵詞:哺乳動(dòng)物顱骨成骨細(xì)胞

楊開(kāi)典,祁鈺鈺,楊躍飛,2,鞠輝明,2*

(1.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,江蘇揚(yáng)州225000;2.江蘇省動(dòng)物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇揚(yáng)州,225009)

斯鈣素-1(stanniocalcin-1,STC-1)是首先在魚(yú)類(lèi)中被發(fā)現(xiàn)的重要的參與鈣調(diào)節(jié)的激素,血清鈣升高可以引起斯坦尼小體釋放STC-1,調(diào)節(jié)鈣離子流通過(guò)鰓和腸來(lái)保持血液中鈣濃度穩(wěn)定[1]。直到由兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室分別成功克隆老鼠和人類(lèi)斯鈣素(stanniocalcin,STC)cDNA才證實(shí)了哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在STC基因[2-3]。魚(yú)類(lèi)和哺乳動(dòng)物表達(dá)兩種STC基因——STC-1和STC-2,它們基因結(jié)構(gòu)相似,都有4個(gè)外顯子和相對(duì)保守內(nèi)含子邊界序列[4]。哺乳動(dòng)物STC-1和STC-2都屬于分泌型的磷酸化糖蛋白,它們都含有N-糖基化基序、24個(gè)氨基酸的信號(hào)肽序列和15個(gè)氨基酸前序列,上述序列經(jīng)剪切、加工產(chǎn)生成熟的蛋白[5]。

作為一種分泌型蛋白,哺乳動(dòng)物STC-1mRNA在體內(nèi)多個(gè)組織中廣泛表達(dá),在卵巢、腎、前列腺、甲狀腺等組織表達(dá)水平較高[3,6]。早前的研究發(fā)現(xiàn),除了妊娠期及哺乳期,哺乳動(dòng)物血液中檢測(cè)不到STC-1蛋白;然而,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物血液中也能產(chǎn)生STC-1,它們可能黏附于一些可溶性蛋白發(fā)揮作用[7]。動(dòng)物體內(nèi)各個(gè)部位STC-1mRNA表達(dá)量和檢測(cè)出的STC-1蛋白量并不一致。例如,通過(guò)原位雜交檢測(cè)腎臟STC-1mRNA的表達(dá)位置在皮質(zhì)和髓質(zhì)收集管,但STC-1蛋白卻能在整個(gè)腎單位中檢測(cè)出[8]。同樣,STC-1mRNA的表達(dá)和蛋白表達(dá)量在卵巢和子宮中也不一致[6,9],這說(shuō)明了STC-1很可能以自分泌/旁分泌的方式產(chǎn)生效應(yīng)。雖然哺乳動(dòng)物STC-1的許多功能尚未得到證實(shí),但已有研究結(jié)果表明,其表達(dá)水平受到多個(gè)信號(hào)通路調(diào)節(jié)[10],其表達(dá)失調(diào)也和惡性腫瘤有關(guān)[11],這也說(shuō)明其在體內(nèi)許多器官的生理活動(dòng)中產(chǎn)生重要作用。哺乳動(dòng)物STC-2基因和STC-1一樣也在體內(nèi)廣泛表達(dá),人類(lèi)STC-2主要產(chǎn)生部位是胰腺,由胰島細(xì)胞產(chǎn)生,其可能參與動(dòng)物機(jī)體葡萄糖和能量代謝[5]。其表達(dá)異常也與細(xì)胞癌變及體內(nèi)多種惡性腫瘤有關(guān)[12]。

1 STC基因參與哺乳動(dòng)物骨代謝調(diào)控

隨著哺乳動(dòng)物STC基因的克隆,人們開(kāi)始利用多種分子生物學(xué)方法開(kāi)展STC在哺乳動(dòng)物骨骼發(fā)育中的研究,越來(lái)越多的研究證據(jù)表明,STC對(duì)哺乳動(dòng)物的骨代謝有顯著影響。通過(guò)原位分子雜交(ISH)方法檢測(cè)出小鼠成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞以及未分化椎間盤(pán)間質(zhì)細(xì)胞中STC-1基因的表達(dá),而破骨細(xì)胞中未見(jiàn)STC-1表達(dá)[9]。STC-1基因在嚙齒動(dòng)物成骨細(xì)胞及顱骨間質(zhì)細(xì)胞檢測(cè)出表達(dá),另外,體外開(kāi)展的顱蓋骨細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中STC-1的表達(dá)貫穿整個(gè)分化過(guò)程[13-14]。還發(fā)現(xiàn)STC-1在小鼠成骨細(xì)胞和股骨與顱骨的軟骨細(xì)胞中表達(dá),這表明STC-1在哺乳動(dòng)物局部骨骼發(fā)育中有作用。另外,在使用鼠顱骨細(xì)胞培養(yǎng)的研究中發(fā)現(xiàn)STC-1對(duì)成骨細(xì)胞分化有影響[15]。研究發(fā)現(xiàn)STC-1在體內(nèi)對(duì)大鼠妊娠E20d軟骨細(xì)胞增殖、跖骨長(zhǎng)度的增長(zhǎng)有抑制作用[16]。培養(yǎng)液中添加重組hSTC-1能促進(jìn)顱骨成骨細(xì)胞的融合,也能通過(guò)誘導(dǎo)Na/Pi轉(zhuǎn)運(yùn)子PiT1/SLC20A1的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)骨鈣化,進(jìn)而導(dǎo)致磷吸收增加[17]。STC-2基因也有類(lèi)似的報(bào)道,其對(duì)骨骼發(fā)育有影響,在鼠類(lèi)生長(zhǎng)板中,尤其是在C型利鈉肽處理的脛骨后的肥大區(qū)域檢測(cè)出表達(dá)[18]。上述研究結(jié)果表明,STC基因是以自分泌及旁分泌的方式通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨及骨細(xì)胞中磷的利用率在骨的形成中發(fā)揮作用。

在研究STC基因?qū)C(jī)體影響的過(guò)程中,不同研究小組制備出了相應(yīng)的STC轉(zhuǎn)基因小鼠及基因敲除小鼠,研究表明STC基因?qū)C(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育有直接影響。過(guò)表達(dá)hSTC-1和hSTC-2基因的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示彼此差別不明顯但呈共同明顯的表型,主要表現(xiàn)出嚴(yán)重的產(chǎn)前和出生后生長(zhǎng)緩慢[19-20]具有生物活性的hSTC-1和hSTC-2過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠在早期胚胎中顯示外源基因有活性(E12.5),造成明顯的胚胎生長(zhǎng)遲緩,后代體重比非轉(zhuǎn)基因小鼠體重下降35%~45%[20-21]。Johnston J等[22]比較正常小鼠和分別過(guò)表達(dá)人STC-1、STC-2的轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼發(fā)育,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼生長(zhǎng)減緩和膜內(nèi)顱骨顯示出明顯的骨縫關(guān)閉延遲,后段額骨縫在轉(zhuǎn)基因小鼠終身處于開(kāi)放狀態(tài)。進(jìn)一步觀(guān)察發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)STC轉(zhuǎn)基因小鼠細(xì)胞顱骨表現(xiàn)出活力減低、增殖和分化延緩,表明發(fā)育中的成骨細(xì)胞對(duì)STC比較敏感。另外,通過(guò)檢測(cè)轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠顱骨細(xì)胞中多個(gè)和骨組織發(fā)育相關(guān)的磷酸鹽調(diào)節(jié)子的表達(dá),發(fā)現(xiàn)STC-1轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(Mepe),骨基質(zhì)酸性蛋白(Dmp1),分泌型卷曲相關(guān)蛋白基因(sFRP4)表達(dá)顯著降低,這進(jìn)一步說(shuō)明STC在成骨細(xì)胞中起直接調(diào)節(jié)作用,并且在這些因子過(guò)度調(diào)控下會(huì)抑制正常骨骼發(fā)育。

STC主要通過(guò)調(diào)控局部組織中鈣磷水平來(lái)影響骨重建。鈣磷是動(dòng)物機(jī)體主要元素之一,除了作為骨骼和牙齒的主要原料之外,還有著許多重要的生理功能,其和骨代謝有密切的聯(lián)系,在骨骼生長(zhǎng)時(shí),血液中鈣磷沉積于骨組織,構(gòu)成骨鹽;在骨骼更新時(shí),骨鹽溶解,骨中鈣磷釋放入血液。骨組織是體內(nèi)最大的磷酸鹽儲(chǔ)存庫(kù),同時(shí)骨骼系統(tǒng)的無(wú)機(jī)磷酸鹽是骨形成和類(lèi)骨質(zhì)礦化必不可少的成分,磷酸鹽水平直接影響哺乳動(dòng)物的成骨作用。在骨礦化過(guò)程中,STC作為旁分泌/自分泌型蛋白是成骨細(xì)胞無(wú)機(jī)磷(Pi)調(diào)控系統(tǒng)中主要調(diào)控因子,其通過(guò)調(diào)控磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響局部Pi代謝,進(jìn)而影響骨形成。堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和STC-1共同調(diào)節(jié)局部組織中Pi信號(hào)通路,它們是骨組織礦化的限速步驟,低水平的NaPi促進(jìn)STC-1和ALP表達(dá),一方面,STC-1通過(guò)自分泌/旁分泌途徑和可能存在的STC-1受體(STC-1receptor,STC-1R)促進(jìn)垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(pituitary specific transcription factor 1,Pit1)的表達(dá),促進(jìn) NaPi的轉(zhuǎn)運(yùn);另一方面,ALP量增加促進(jìn)β-甘油磷酸脂(β-glycerophosphate,β-GP)生產(chǎn)Pi,細(xì)胞內(nèi)Pi增加促進(jìn)骨橋蛋白(osteopontin,OPN)等成骨因子的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)骨組織礦化過(guò)程[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)大鼠STC-1對(duì)腎磷酸鹽(Pi)代謝[23]、豬及鼠腸 Ca2+的吸收[24]中有明顯的抑制作用。盡管缺乏STC-1在Ca2+/Pi代謝平衡中的內(nèi)分泌作用的證據(jù),但在細(xì)胞及組織水平,一些研究已經(jīng)證明了STC-1參與局部鈣離子的調(diào)節(jié)。利用犬腎細(xì)胞開(kāi)展的體外研究表明,細(xì)胞培養(yǎng)中高滲性和細(xì)胞外鈣離子的變化可以調(diào)節(jié)STC-1的表達(dá)[25]。相比之下,STC-2在 Ca2+/Pi體內(nèi)平衡方面調(diào)控的研究信息較少,最近有研究表明STC-2被證明是一個(gè)操縱性Ca2+通道的反向調(diào)控子,它和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一個(gè)鈣離子傳感器——基質(zhì)相互作用分子(stromal interaction molecule,STIM)相互作用[26],總的來(lái)說(shuō),STC-1、STC-2 在體內(nèi)都對(duì)Ca2+/Pi代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

2 STC基因通過(guò)調(diào)控機(jī)體能量代謝對(duì)機(jī)體發(fā)育產(chǎn)生影響

已經(jīng)制備的兩個(gè)過(guò)表達(dá)STC-1基因轉(zhuǎn)基因小鼠中第1個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠品系由肌球蛋白輕鏈-2啟動(dòng)子介導(dǎo)STC-1基因在肌肉中特異性過(guò)表達(dá)。該小鼠品系呈現(xiàn)出矮小表現(xiàn),和同窩非轉(zhuǎn)基因小鼠相比,轉(zhuǎn)基因小鼠采食量增加(小鼠每克體重平均采食量增加32%)、耗氧量增加(每克的身體重量多消耗14%以上的氧),并且脂肪墊更薄,體內(nèi)葡萄糖代謝加快。然而,與正常野生型小鼠相比,轉(zhuǎn)基因小鼠血清中游離脂肪酸、IGF結(jié)合蛋白1、甲狀腺素(T4)和生長(zhǎng)激素(GH)水平等生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)正常。轉(zhuǎn)基因小鼠觀(guān)察到線(xiàn)粒體腫脹現(xiàn)象表明STC-1可能影響線(xiàn)粒體功能和/或結(jié)構(gòu)。第2個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠模型是由金屬硫蛋白I最小啟動(dòng)子介導(dǎo)STC-1基因過(guò)表達(dá),轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)STC-1基因主要在肝、心、腦、血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中大量過(guò)表達(dá)。轉(zhuǎn)基因小鼠與同窩出生的非轉(zhuǎn)基因小鼠相比體重比較輕,兩者血清中GH、IGF-I、垂體TSHβ-亞單位mRNA相對(duì)穩(wěn)定,F(xiàn)SHβ-亞單元,LHβ-亞單元以及糖蛋白亞單元無(wú)明顯差異[22]。對(duì)于上述表型,有研究提出線(xiàn)粒體被STC-1解偶聯(lián)作用可能導(dǎo)致兩個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠矮小表型的觀(guān)點(diǎn)[10,27]。解偶聯(lián)蛋白屬線(xiàn)粒體內(nèi)膜載體蛋白,廣泛分布于動(dòng)物各組織中,在維持體溫、機(jī)體產(chǎn)熱、能量平衡和體重調(diào)節(jié)等方面都有重要作用[28]。迄今為止,在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)5種UCP,其中UCP2能在白色脂肪組織、骨骼肌和免疫系統(tǒng)等多種組織中表達(dá)[29-30];另外,有研究發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞中STC-1能上調(diào)線(xiàn)粒體巨噬細(xì)胞中解偶聯(lián)蛋白-2(UCP2)的表達(dá)[31],也上調(diào)了心肌細(xì)胞中UCP3表達(dá)。AMPK是一個(gè)通過(guò)感受細(xì)胞內(nèi)ATP水平來(lái)控制能量代謝的一個(gè)基因,也稱(chēng)為“能量檢測(cè)器”,研究表明,STC-1在腎組織中可以通過(guò)激活A(yù)MPK進(jìn)而能促進(jìn)UCP2和Sirt3的表達(dá),STC-1很有可能在肌肉等其他組織中也可能通過(guò)激活A(yù)MPK上調(diào)解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)[32]。因?yàn)檗D(zhuǎn)基因小鼠都顯示STC-1血清水平高,很有可能這些轉(zhuǎn)基因小鼠的矮小表型是由于STC-1上調(diào)不同組織中UCP造成的;因此,小鼠食欲過(guò)盛,必需消耗更多的氧氣和營(yíng)養(yǎng)來(lái)彌補(bǔ)代謝過(guò)盛狀態(tài)引起線(xiàn)粒體解偶聯(lián)作用[21-22]。

3 問(wèn)題與展望

作為在魚(yú)類(lèi)、人體及一些模式動(dòng)物上研究比較多的基因,STCs與動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育及與免疫等多個(gè)系統(tǒng)有密切的關(guān)聯(lián),其能通過(guò)參與鈣磷代謝,抑制鈣離子吸收并促進(jìn)磷離子吸收,維持血清中正常鈣濃度,其對(duì)骨骼及肌肉發(fā)育也有直接抑制作用,近年來(lái)該基因?qū)C(jī)體免疫促進(jìn)和機(jī)體保護(hù)機(jī)制也引起了廣泛的興趣。但是,該基因在家畜上的研究不多,該基因在家畜中的表達(dá)模式以及對(duì)家畜的生長(zhǎng)發(fā)育尤其是鈣磷代謝、肌肉發(fā)育以及對(duì)免疫系統(tǒng)的影響如何值得深入研究,該基因在家畜代謝及免疫疾病發(fā)生中的分子機(jī)制也尚待深入研究。

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