吳昊，駱金華，趙晨，邱寧雷

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸心外科，江蘇 南京 210029；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院 胸外科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

食管癌新輔助治療的療效評(píng)價(jià)及治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

吳昊1，駱金華1，趙晨1，邱寧雷2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸心外科，江蘇 南京 210029；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院 胸外科，江蘇 南京 210009)

目的：評(píng)價(jià)不同化療周期食管癌新輔助治療的療效及探討新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)。方法：回顧性分析2012年9月至2014 年12月期間收治的40位局部晚期(Ⅲa～Ⅲc期)采取新輔助治療后手術(shù)的食管鱗癌患者，按術(shù)前新輔助化療周期將其分為兩組，化療2個(gè)周期為觀察組，化療3～4個(gè)周期為對(duì)照組，兩組均有部分患者輔以同期放療，化療療程結(jié)束后4周后手術(shù)；術(shù)前應(yīng)用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組有效率差異，并觀察比較兩組患者手術(shù)R0根治率、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果：觀察組有效率59.3%，對(duì)照組有效率69.2%，兩組患者術(shù)前新輔助治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者均達(dá)到R0切除，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)后出血、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等方面兩組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)前化療2周期患者治療依從性更好，更容易接受手術(shù)及術(shù)后放化療。結(jié)論：不同化療周期食管癌新輔助治療的療效相當(dāng)，化療周期短的依從性更好，遠(yuǎn)期生存率有待進(jìn)一步觀察比較。

食管癌; 新輔助治療; 實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn); 手術(shù)時(shí)機(jī)

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居癌癥第5位，死亡率居癌癥的第4位。很多的患者在就診時(shí)已進(jìn)入局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)無(wú)法達(dá)到根治，須行包括術(shù)前新輔助化療、新輔助放療或新輔助放化療的新輔助治療。目前術(shù)前新輔助化療多提倡為2～4個(gè)周期，但對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)無(wú)明確的規(guī)定。我們應(yīng)用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))對(duì)術(shù)前行新輔助治療的局部晚期食管癌患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)不同放化療周期的患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分析，探討新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1病例入選標(biāo)準(zhǔn) 收集2012年9月1日至2014 年12月30日收治的40例局部晚期食管鱗癌患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 年齡≤70歲；(2) 胸段食管癌患者，依據(jù)AJCC食管癌TNM分期(2002版)[1]進(jìn)行臨床分期，腫瘤臨床分期Ⅲa～Ⅲc期；(3) KPS評(píng)分(機(jī)體功能狀態(tài)評(píng)分)≥80分；(4) 所有入組患者均經(jīng)胃鏡檢查、病理確診；(5) 既往無(wú)放、化療史，無(wú)胸、腹部手術(shù)史，心、肝、肺、腎等重要器官無(wú)重大疾病。根據(jù)術(shù)前新輔助化療周期將患者分為兩個(gè)組，化療2個(gè)周期后手術(shù)的患者為觀察組，化療3～4個(gè)周期后手術(shù)的患者為對(duì)照組；兩組均有部分行同期放療。其中觀察組27例，男22例，女5例，年齡43～70歲，中位年齡59.52歲；對(duì)照組13例，男性12例，女1例，年齡56～65歲，中位年齡61.08歲。兩組患者在年齡、臨床分期、心肺功能等方面相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般情況比較

1.1.2化療前后腫瘤病灶大小的RECIST標(biāo)準(zhǔn) 化療前兩周根據(jù)胸部CT、食管鋇餐造影等影像學(xué)檢查，每個(gè)受累臟器最多測(cè)量5個(gè)病灶，累加最多10個(gè)病灶，食管局部病變最大直徑依據(jù)食管病變長(zhǎng)度，所有靶病灶的最大直徑總和即為最大直徑總和?；熤芷诮Y(jié)束后2～3周復(fù)查胸部CT、食管鋇餐造影等，必要時(shí)復(fù)查胃鏡，測(cè)量靶病灶的最大直徑總和，計(jì)算最大直徑總和的變化率，記錄非靶病灶的變化。

1.1.3療效評(píng)價(jià) 在新輔助治療2～4個(gè)周期結(jié)束后的2～3周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療效果可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。CR為所有病灶均消失，PR為靶病灶最大直徑總和減少30%，PD為靶病灶最大直徑總和增加20%或出現(xiàn)新的病灶，SD為靶病灶縮小程度未達(dá)到PR或增加未達(dá)到PD。有效(RR)=CR+PR。

1.2 方法

1.2.1化療方法 PTX 150mg·m-2D1，DDP 25mg·m-2D3～5，每3周1個(gè)療程；TXT 75mg·m-2D1，DDP 25mg·m-2D1～3，每3周為1個(gè)療程?；?～4個(gè)療程?；熃Y(jié)束后常規(guī)給予預(yù)防性注射粒細(xì)胞集落刺激因子200μg，1次·d-1，皮下注射連用1～2d。應(yīng)用通用不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE V4.0[2]來(lái)評(píng)估新輔助治療期間的不良反應(yīng)，每周1次。

1.2.2放療方法 根據(jù)鋇餐或胸部CT顯示的病灶，應(yīng)用直線加速器行前后對(duì)穿野普通照射，上下各外放3.0～4.0 cm，射野寬6.0～8.0 cm。放療劑量40Gy，每次2 Gy，4周共20次。

1.2.3手術(shù)方法 兩組患者均在化療周期結(jié)束后4周進(jìn)行手術(shù)。兩組患者均行Ivon-Lewis或Mckeown術(shù)式，切除食管(距腫瘤上緣5cm以上，下至賁門)和食管旁淋巴結(jié)并進(jìn)行(二野或三野)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，食管胃吻合后留置胃腸減壓管和鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管一根。

1.2.4觀察項(xiàng)目 記錄術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后對(duì)兩組患者的淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等并進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)于收集到的資料采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料及率的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助治療療效評(píng)價(jià)

兩組患者均完成新輔助治療方案。觀察組27例患者中10例出現(xiàn)骨髓抑制，其他并發(fā)癥如肝腎功能損傷、消化道反應(yīng)、心肺功能影響等均較輕；對(duì)照組13例患者8例出現(xiàn)骨髓抑制，消化道反應(yīng)較觀察組頻繁，導(dǎo)致部分患者對(duì)治療配合較差，甚至不愿進(jìn)一步治療，經(jīng)耐心勸導(dǎo)及積極處理化療反應(yīng)后均完成治療。兩組無(wú)患者延期手術(shù)，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)比較有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)食管癌新輔助治療療效

2.2 手術(shù)結(jié)果

兩組患者圍手術(shù)期無(wú)死亡病例，40例患者均順利完成R0切除。兩組患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃枚數(shù)、術(shù)中出血量、平均淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、術(shù)后總引流及住院時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。兩組病例均無(wú)吻合口瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。觀察組術(shù)后發(fā)生房顫1例，肺部感染2例，胸腔積液1例，低蛋白血癥2例，氣胸1例，并發(fā)癥發(fā)生率為25.9%(7/27)；對(duì)照組術(shù)后發(fā)生肺部感染2例，房顫1例，并發(fā)癥發(fā)生率23.1%(3/13)。兩組患者均經(jīng)積極對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者圍手術(shù)期手術(shù)結(jié)果比較

3 討 論

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，因其早期常無(wú)明顯癥狀，多數(shù)食管癌患者就診時(shí)腫瘤已發(fā)展至中晚期，腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性明顯增大，從而導(dǎo)致食管癌患者療效及預(yù)后均較差，單純手術(shù)或放療難以取得很好療效[3]。為了提高局部晚期食管癌的療效，術(shù)前進(jìn)行包括新輔助化療(nCT)、新輔助放療(nRT)和新輔助放化療(nCRT)的新輔助治療已被廣泛應(yīng)用，已作為目前治療局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)模式[4-5]。術(shù)前行nCRT治療的優(yōu)勢(shì)在于：(1) 術(shù)前化療可以不同程度地減輕腫瘤負(fù)荷和組織反應(yīng)性水腫，使局部晚期食管癌患者取得降期和縮小腫瘤的效果，從而提高其R0類手術(shù)切除率；(2) 通過(guò)全身治療消除或控制潛在的微小癌和亞臨床灶，抑制手術(shù)引起的腫瘤增殖刺激，減少術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能；(3) 術(shù)前患者化療耐受性好，副作用?。?4) 腫瘤血運(yùn)完整，化療藥物可順利到達(dá)靶病灶且局部容易達(dá)到有效濃度，并能起到放療增敏、增加局部療效的作用[6-7]；(5) 對(duì)其療效的評(píng)估有助于術(shù)后選擇化療方案，并評(píng)價(jià)預(yù)后。新輔助化療和放療在治療作用上可相互促進(jìn)。針對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞群放化療有各自積極有效的作用，化療主要針對(duì)微轉(zhuǎn)移效果較好而放療對(duì)針對(duì)局部療效顯著，兩者存在空間協(xié)同效果。放療后處于易損期的腫瘤細(xì)胞經(jīng)同步化療作用后，細(xì)胞數(shù)量可顯著減少而使腫瘤縮小。而腫瘤縮小后可增加再氧合作用，又加強(qiáng)放療的效果[8]。術(shù)前進(jìn)行新輔助放化療的患者，術(shù)中見外侵的腫瘤多明顯縮小，病灶毛細(xì)血管和淋巴管阻塞，部分病灶纖維化，進(jìn)行分離操作時(shí)較為容易，出血減少，且可能減少手術(shù)引起的癌細(xì)胞的擴(kuò)散和種植。

對(duì)食管癌化療的療效評(píng)價(jià)一直比較困難。近年來(lái)隨著RECIST標(biāo)準(zhǔn)的頒布[9]，使得食管癌術(shù)前新輔助治療療效評(píng)價(jià)變得相對(duì)簡(jiǎn)單。RECIST標(biāo)準(zhǔn)是以單徑測(cè)量病灶，計(jì)算靶病灶最大直徑總和評(píng)價(jià)療效，而以往的WHO標(biāo)準(zhǔn)要求測(cè)量病灶雙垂直徑的乘積之和的變化，由于食管為空腔器官，雙徑的乘積測(cè)量比較困難，故RECIST標(biāo)準(zhǔn)更適合于評(píng)價(jià)食管癌的療效[10]。本研究對(duì)兩組新輔助治療的有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

新輔助放化療幾個(gè)周期后何時(shí)為手術(shù)最合適時(shí)機(jī)，目前研究報(bào)道無(wú)一致結(jié)論。周期過(guò)長(zhǎng)往往會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，進(jìn)而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而周期過(guò)短者患者又不能從中獲益[11]。目前食管癌新輔助治療的化療周期多提倡為2～4個(gè)周期，并在化療時(shí)行同步放療。多年來(lái)的臨床實(shí)踐顯示，化療后2個(gè)周期即可對(duì)療效做出較為明確的估計(jì)，相當(dāng)多的患者隨著化療周期的增加均有不同程度的化療反應(yīng)從而影響手術(shù)。本研究中我們依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)比較了新輔助治療2個(gè)周期與3～4個(gè)周期的患者，發(fā)現(xiàn)兩組新輔助治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者均達(dá)到R0切除，手術(shù)過(guò)程均較順利，術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量、手術(shù)時(shí)間及手術(shù)出血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究化療2個(gè)周期患者的依從性較好，化療不良事件發(fā)生率亦較低，胃腸道反應(yīng)相對(duì)較輕，耐受性亦較化療3～4個(gè)周期者好，更容易接受手術(shù)。本研究結(jié)果表明，局部晚期食管癌患者術(shù)前行2個(gè)化療周期的新輔助治療是可行的，治療效果并未因化療療程的增加而增加，而患者的化療反應(yīng)及依從性則隨化療療程增加分別有所增加及降低。因本研究隨訪時(shí)間較短，不同化療方案的選擇、化療周期的對(duì)比等仍有待于大樣本資料進(jìn)一步研究，兩組遠(yuǎn)期生存率有待進(jìn)一步隨訪觀察。

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Evaluation of response of esophageal cancer to neoadjuvant therapy and the choice of operation time after treatment

WU Hao1，LUO Jin-hua1，ZHAO Chen1，QIU Lin-lei2

(1.DepartmentofCardiothoracicSurgery，theFirstAffiliatedHospital，NanjingMedicalUniversity，Nanjing

210029，China; 2.DepartmentofThoracicSurgery，JiangsuCancerHospital，Nanjing210009，China)

Objective: To evaluate the response of esophageal cancer to neoadjuvant therapy and the choice of operation time different chemotherapy cycle. Methods: The clinical data of 40 patients with local advanced esophageal cancer (Ⅲa-Ⅲc period)，who underwent neoadjuvant therapy and post-treatment operation in our department from September 2012 to December 2014，were analyzed retrospectively. Patients treated with two cycles of chemotherapy were divided as observation group，and patients with 3-4 cycles were as control group. Some patients in both groups were treated with concurrent radiotherapy. Operations were performed four weeks after chemotherapy. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) was used to evaluate the different effective rates between the two groups. R0 cure rate and perioperative complications were compared between the two groups. Results: Effective rate in observation group was 59.3%，which was not significantly different from that in control group (69.2%).All patients in both groups got R0 resection. There were no differences between the two groups in operation time，postoperative hemorrhage rate and incidence of postoperative complications (P>0.05). Patients in observation group preferred receiving surgery and postoperative radiotherapy and chemotherapy. Conclusions: The response to neoadjuvant therapy in esophageal cancer in different cycles of chemotherapy was equal，and patients with short cycles of chemotherapy got better compliance. Long-term survival still remains to be observed．[Key words] esophageal cancer; neoadjuvant therapy; response evaluation criteria in solid tumors; operative opportunity

2015-03-20

2015-08-12

吳昊(1984-)，男，江蘇沭陽(yáng)人，主治醫(yī)師。E-mail:4028418@qq.com

駱金華 E-mail:ljhua1966@126.com

吳昊，駱金華，趙晨，等.食管癌新輔助治療的療效評(píng)價(jià)及治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(6)：967-970.

R735.1

A

1671-6264(2015)06-0967-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．024